Revue ICTHIC: Bergame 2014

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Compte-rendu du congrès Icthic 2014

Par P. Debourdeau, Oncologue, Institut Ste catherine, Avignon

Le GFTC vous propose un retour sur le congrès thrombose et cancer à Bergame ( ICTHIC).

Vous pouvez cliquer sur les titres pour ouvrir et fermer les différents thèmes.

faculty_member_schulmanIl existe différentes situations où le clinicien a besoin des antidotes des anticoagulants :

  • les saignements qui mettent en jeu le pronostic vital comme les hémorragies cérébrales, digestives ou du carrefour oropharyngé
  • les saignements qui mettent en jeu le pronostic fonctionnel comme les hémorragies spinales, rétro péritonéales avec compression nerveuse, le syndrome des loges
  • les situations où une chirurgie en urgence est nécessaire comme la dissection aortique

Le maniement des antidotes des anticoagulants dépend de leur mécanisme d’action et de leur métabolisme.
Le tableau suivant résume les principales caractéristiques.

TAb1

TAb1

Si les tests biologiques donnés dans le tableau permettent d’avoir une idée grossière sur la prise de NOACs, aucune norme thérapeutique n’existe.

Les données d’expérience d’antagonisation des NOACs sont peu nombreuses et limitées à quelques séries rétrospectives de petite taille.

La méta analyse de Dentali sur les PFC pour les hémorragies graves hors NOACs montre un bon profil de tolérance avec un taux MTEV de 1,4%.

La comparaison chez 202 patients traités par complexe prothrombique activé et PFC donnés pour hémorragie grave sous AVK montre le même taux à 24h de normalisation des tests d’hémostase même si la correction est plus rapide avec les complexes prothrombiniques.Watch movie online The Transporter Refueled (2015)

Deux petites études cas contrôle de (20 et 27 patients pour respectivement 20 et 27 contrôles) montre que la mortalité des hémorragies graves sous AVK est identique avec ou sans facteur VII activé.

Avec le mélagatran (retiré du marché pour hépatite toxique) les paramètres de la coagulation ne sont pas modifiés par le facteur VIIa chez 20 volontaires sains.

Le protocole interne de Mac Master recommande :

  • pour le dabigatran 50 UI/kg de complexe prothrombinique activé (FEIBA) en 30-60 minutes
  • pour apixaban et rivaroxaban FEIBA 2000 UI en 30-60 minutes

Pour le dabigatran le charbon activé peut empêcher l’absorption si la prise est récente (erreur de prise ou TS).

Les données poolées de 5 essais cliniques ayant utilisé le dabigatran montrent que la mortalité des hémorragies majeures tend à être plus basse avec le NOACs comparée à celle des AVK.

Enfin si peu de données permettent de se repérer sur les CAT en cas d’hémorragie grave sous NOACs, les mesures de bon sens restent toujours indiquées :

  • arrêt des anti agrégants plaquettaires associés
  • transfusion et remplissage vasculaire si besoins
  • contrôle de la TA
  • oxygénation si besoin
  • acide tranéxamique

Les perspectives sont le développement d’un antidote universel avec une protéine recombinante l’andexanet alpha. Il s’agit d’un facteur Xa leurre qui est hémostatiquement inactif. Il est actif vis à vis du fondaparinux et de l’énoxaparine dans les études pré cliniques et inhibe le rivaroxaban avec une relation dose / efficacité. Une autre molécule le PER977 est en cours de développement.
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Professor-Kakkar-150x150Les acquis sont :
– un taux de complication hémorragique et de récidive dans le traitement par anticoagulant de la MTEV chez les patients atteints de cancer comparativement aux patients sans cancer
– un traitement par HBPM 6 mois est supérieur aux AVK,

Dans l’idéal un traitement anticoagulant dans cette situation devrait :
– diminuer les récidives
– ne pas augmenter les hémorragies
– ne pas diminuer la qualité de vie

Le rationnel des HBPM dans cette indication est le suivant
– les quatre études CANTHANOX, CLOT, LITE, ONCENOX qui ont montré une supériorité des HBPM par rapport aux AVK et qui ont servi de base aux méta analyses et aux différentes recommandations
– pas de surveillance biologique en dehors des plaquettes pendant le premier mois
– ½ vie courte
– peu ou pas d’interaction médicamenteuse

La question actuelle est de savoir que faire après 6 mois. L’étude DALTECAN a essayé d’y répondre.
Design : étude de phase IV observationnelle, multi centrique ouverte, avec un seul bras
Traitement : par daltéparine 200 UI/kg/j x 1 mois puis 150 UI/kg/j jusqu’à 12 mois.
Critère principal de jugement : hémorragies majeures entre 6 et 12 mois
Critères secondaires de jugement :
– adhérence et tolérabilibité des HBPM M7-M12
– hémorragies mineures
– taux de récidive de MTEV
Population incluse : 334 patients inclus, 92% de tumeur solide et 8% d’hémopathie
Durée de traitement :
– moyenne 214 jours
– 55% de traitement à 6 mois
– 33% de traitement à 12 mois
Cause d’arrêt des HBPM :
– effets secondaires 26,2%
– décès 33,2%
– refus de continuer 18,3%
– autre 22,2%
Hémorragies majeures taux mensuel :
– M1 3,6%
– M2-M6 1,1%
– M7-M12 0,7%
Toutes hémorragies taux mensuel:
– M1 13,2%
– M2-M6 4,5%
– M7-M12 2,7%
Récidive MTEV taux mensuel :
– M1 5,7%
– M2-M6 0,8%
– M7-M12 0,7%
Compliance au traitement 96%
Conclusions : le risque hémorragique est constant mais le risque de récidive baisse après 6 mois. A partir de 6 mois le risque d’hémorragie majeure est exactement le même que celui des récidives.

Pour essayer d’aller plus loin sur cette question plusieurs études sont en cours :
– LONGHEVA : après 6 mois AVK vs. HBPM
– ALICAT : après 6 mois étude du taux de récidive et de complications hémorragiques sous HBPM
– SELECT-D : après 6 mois HBPM vs. rivaroxaban en essayant de prendre les patients qui sont plus à risque de récidive c’est à dire ceux avec un thrombus résiduel

Les problèmes en suspens sont :
– la sélection des patients à risque de récidive sur des critères biologiques ou des scores de risque qui ne sont pas validés pour le moment (pour mémoire le thrombus résiduel de SELECT-D ne l’est pas)
– la qualité de vie après et avant 6 mois qui n’est pas connue (l’étude QUAVITEC en cours de suivi permettra d’apporter des réponses)
– le rôle des différents traitements anti néoplasiques dans a survenue d’ETV

L’idée est de créer un nouvel index pour juger de la poursuite des HBPM
Index = (efficacité x sureté x expérience produit) / coût, le rationnel de cet index n’a pas été donné dans l’exposé.

Les limites des HBPM en curatif sont :
– une seule étude vraiment positive = CLOT, car dans CANTHANOX la significativité n’est atteinte que sur un critère composite, dans LITE la diminution de la MTEV s’observe après arrêt des HBPM et ONCENOX n’a pas assez de patients pour conclure
– globalement 10% de récidive et 5% hémorragie grave
– pas de donnée après 6 mois
– la contrainte d’une SC par jour
– le coût

Cependant pour les NACOs il n’y a qu’une seule étude phase II ABEL chez les patients atteints de cancer et donc toutes les recommandations actuelles préconisent de ne pas les utiliser. Les données viennent donc des études menées dans la population générale qui sont résumées dans le tableau suivant :

Tab2

Tab2

Dans la population générale les NOACs sont équivalents aux AVK avec moins de complications hémorragiques. Dans le sous groupe cancer il se dégage un bénéfice des NOACs qui n’atteint pas la significativité dans la méta analyse faite récemment : récidive RR = 0,67 (0,35-1,15) et hémorragie RR = 0,85 (0,44-1,68).
Ces données ne permettent pas d’avoir une idée de l’efficacité relative des HBPM et des NOACs à la fois dans la population générale et au cours du cancer. Cependant le mécanisme d’action des NOACs qui inhibent le facteur X laisse penser que les anti Xa oraux pourraient être inférieurs car dans l’étude MATISSE qui compare le fondaparinux (inhibiteur indirect mais spécifique du facteur X) et l’énoxaparine, le taux de récidive est plus important dans le sous groupe des patients atteints de cancer traités par fondaparinux : fondaparinux 12,7% et enoxaparin 7,3%. Mais il s’agit là d’une analyse en sous groupe.

En prophylaxie primaire il existe deux études dans la population générale dans lesquelles les NOACs ont été comparés aux HBPM chez les patients hospitalisés.
ADOPT a inclus 211 patients atteints de cancer mais les résultats ne sont pas connus pour comparer apixaban et énoxaparine dans ce sous groupe
MAGELLAN a inclus 405 patients atteints de cancer. Le taux de récidive est le même avec le rivaroxaban (20/202 9,9%) et énoxaparine (15/203 7,4%) mais avec une tendance à l’augmentation des complications hémorragiques sous rivaroxaban (5,4% vs. 1,7%).

Il existe un problème de dénomination en anglais : non suspectée, inattendue, silencieuse, asymptomatique, indolente. La langue anglo saxonne a tranché pour unsuspected. Par commodité dans ce compte rendu en attendant un consensus français le terme de découverte fortuite est pris car il correspond à la réalité de la pratique médicale.

En reprenant les séries existantes, peu d’EP sont dans ce cadre asymptomatiques car il est souvent retrouvé, une dyspnée, une asthénie, une sensation d’angoisse…

L’incidence varie de 1 à 5% dans les différentes études.

La méta analyse de Dentali montre que le taux est plus important chez les patients atteints de cancer (3,1%) par rapport aux patients sans cancer (2,5%).

Les chiffres varient en fonction :

– des techniques utilisées avec les scanners multi barrettes, le timing d’injection pour bien passer sur les AP et la varaibilité de l’épaisseur des coupes

– de la relecture des angio scanners qui augmente le taux d’EP diagnostiquée

– du seuil de prise en compte du diagnostic car certains ne retiennent pas les EP sous segmentaires comme significatives

Les EP de découverte fortuite représentent actuellement 50% de l’ensemble des EP.

Par rapport aux EP découvertes sur la clinique, les EP découvertes de manière fortuite :

– ont les mêmes facteurs de risque

– ont le même pronostic

– le taux de complications hémorragique et de récidive semble le même

– ont en angio scanner un taux d’obstruction vasculaire qui est moins important

Pour le pronostic :

– la survie globale du cancer est diminuée au cours du cancer par rapport aux patients sans EP de découverte fortuite

– la survie globale est la même dans le sous groupe des EP sous segmentaire de découverte fortuite

Les recommandations suggèrent de traiter les EP de découverte fortuite de la même manière que les autres mais aucune étude n’a été faite dans ce sous groupe pour étayer cette recommandation qui est basée sur le même pronostic de ces ETV. La durée de traitement reste inconnue.

Rationnel de l’étude :

– nombre d’EP croissant avec les découvertes fortuites d’EP

– des études préliminaires montrent que le traitement ambulatoire est une alternative

 

But de l’étude : voir la faisabilité du traitement ambulatoire de l’EP chez les patients atteints de cancer

Population :

– patients avec KC

– EP sur angio scanner qu’elle soit symptomatique ou de découverte fortuite

– suivi prévisible de 3 mois

– définition ambulatoire = moins de 24 heures à l’hôpital

 

Résultats :

– inclusion de juin 2006 à septembre 2013

– 562 patients : ambulatoire 177, hospitalisation 385

– 50% d’EP de découverte fortuite

– moins de décès en ambulatoire à J90 7,3% vs . 18,26%

– autant de complication hémorragique et de récidive dans les deux groupes

– plus d’EP de découverte fortuite traitées en ambulatoire 91% vs. 35% et plus d’EP grave dans le groupe hospitalisé

Conclusion

– traitement ambulatoire possible en l’absence de critère de gravité

– la différence de pronostic et d’évolution est liée dans cette étude à son caractère rétrospectif et donc les patients les plus « graves » ont été traités en hospitalisation.

Cet exposé reprend les guidelines de l’ASCO qui ont été récemment mis à jour en 2013. La version précédente datait de 2007. La méthodologie répond au processus standard : revue des données, analyse, recommandations et dissémination. Ces recos ne prennent pas en compte les cathéters centraux.

Six points sont détaillés dans cette revue.

  • Question 1 prophylaxie chez les patients hospitalisés

Il y a les trois études classiques anciennes sur le thème MEDENOX PRÉVENTION et ARTEMIS qui utilisent respectivement l’énoxaparine, la daltéparine et le fondaparinux. Elles sont menées dans la population générale mais 5 à 15% de patients avec Kc ont été inclus. Il existe un bénéfice général mais une méta analyse faite récemment de ces trois études ne montre pas de diminution des événements thromboemboliques veineux (ETV) au cours du cancer. Cependant compte tenu du risque important dans ce sous groupe la prophylaxie est indiquée en cas d’immobilisation ou de facteur de risque surajouté.

Dans le dernier JCO une étude de pratique est parue sur la prophylaxie en hospitalisation. Un tiers des patients ont une CI à une prophylaxie pharmacologique, 74% des patients sans CI ont une prophylaxie médicamenteuse. La prophylaxie est utilisée sans prise en compte des facteurs de risque de MTEV.

  • Question 2 prophylaxie en ambulatoire

Les deux grandes études sont SAVE ONCO et PROTECHT qui montrent une diminution du risque absolu de 2% chez les patients traités par chimiothérapie.
La méta analyse faite et présentée au dernier congrès ASCO montre un bénéfice du même ordre.
Cependant dans les études des registres de remboursement des assurances américaines le taux de MTEV chez les patients traités par chimiothérapie est beaucoup plus haut de l’ordre de 11% et non 4% comme dans SAVE ONCO.

Les recommandations sont donc de faire une prophylaxie dans les groupes à risque et non en routine :
– myélome avec IMIDS + chimio ou dexaméthasone HD par HBPM ou aspirine
– Patients traités par chimio avec un score de risque de Khorana supérieur ou égal à trois par HBPM

  • Question 3 prophylaxie en chirurgie

La prévention est à débuter en préopératoire.
L’association compression veineuse et prophylaxie médicamenteuse est plus efficace que une de ces deux préventions precrite isolément.

  • Question 4 traitement curatif de la MTEV au cours du cancer.

Les trois études classiques ont été rappelées LITE, CANTHANOX et LITE ainsi que les nombreuses méta analyses. Il existe une réduction du taux de MTEV de 50% avec un taux de complication hémorragique identique quand les HBPM sont comparées aux AVK.
Les recos sont donc logiquement les HBPM au long cours si bien sûr il n’y a pas de contrindication liée à un baisse de la filtration glomérulaire. Les AVK sont également recommandés par l’ASCO quand les les HBPM ne sont pas possibles pour de rasions médicales ou financières.

Il n’y a pas de données pour les traitements au delà de six mois et pour les NOAC.

  • Question 5 Rôle des anticoagulants dans l’allongement de la survie au cours du cancer.

La réponse est rapide et simple, aucune donnée ne justifie la prescription soit des HBPM ou des AVK en dehors de raisons thrombotiques au cours du cancer car ce produits n’augmentent pas la survie.

Il n’y a que l’étude ABLE publiée par l’équipe de Lévine dans le JTH 2012.
Il s’agit d’une phase II en double aveugle de prophylaxie primaire de la MTEV chez les patients recevant une CT.
Trois groupes : placebo, apixaban 5, 10 et 20 mg

Patients inclus tumeurs solides et hématologiques hors leucémie aiguë traitées par chimio première ou seconde ligne.
Critère principal de jugement : hémorragies majeures et cliniquement significatives
Critère secondaire de jugement : MTEV et autres effets secondaires

Résultats
L’étude s’est terminée précocement faute d’inclusion
Deux hémorragies graves une dans le groupe placebo et une dans apixaban 20 mg
Pas de MTEV
En prenant un critère composite groupant ETV et toutes complications il n’y a pas de différence entre les quatre groupes

Le passé : l’étude de Lévine en 1994 qui montre une baisse des ETV avec AVK INR entre 1,5 et 2 chez les patientes traitées pour Kc sein métastatique.
Le futur :
– marqueurs comme D-Dîmères cf étude MAGELLAN ou la P sélectine mais elle est difficile à doser
– ciblage sur la drogue ex thalidomide
– Étude AVERT qui se met en place qui est une étude phase III avec 574 patients prévus pour une prévention primaire au cours de la chimiothérapie et qui testera apixaban 2,5 mg deux fois par jour vs. placebo

En chirurgie

La mortalité des patients est plus importante chez ceux qui développent une MTEV post opératoire.

Quatre papiers sont rappelés :
– la méta analyse de Clagett HNF > placebo
– étude de Bergqvist HNF = HBPM ce qui a été ensuite confirmé dans les méta analyses
– importance de la dose des HBPM nouvelle étude de Berqgvist –> daltéparine 5000 > 2500
– étude PEGASUS avec 68% de patients avec Kc qui montre une baisse de 40% des ETV avec le fondaparinux dans l’analyse post hoc du sous groupe cancéreux comparativement à la daltéparine

Le problème de la durée avait été soulevée par l’étude @ristos qui montrait bien qu’il y avait deux groupes d’ETV post op avant et après 15 jours de prophylaxie. De là quatre études ont montré que la prophylaxie post opératoire de quatre semaines diminuait les ETV après chirurgie carcinologique abdominale majeure comparée à une prophylaxie limitée à la durée d’hospitalisation.
Ces données semblent confirmées pour la chirurgie laparoscopique carcinologique (Vedovato AM J Surg 2014)

Prévention en médecine

75% des ETV surviennent en ambulatoire avec un taux qui atteint 11% dans les registres de patients traités par chimio

Les études SAVE ONCO et PROTECHT n’ont pas réussi à modifier les pratiques avec une baisse absolue de 2% chez les patients traités par chimiothérapie mais une étude en sous groupe dégage de plus grands bénéfices chez les patients à risque c’est à dire avec un score de Khorana à trois ou plus. Pour SAVE ONCO les ETV passent de 5,4% à 1,5% avec une prévention par sémuloparine, pour PROTECHT le taux passe de 11,3% à 4,3% avec la nardroparine.

Au cours de la chimio le gain pourrait être plus important dans certains sous groupes. Pour la Kc bronchique non petites cellules le gain est plus grand pour les ALK mutés avec un OR à 3. Dans PROTECHT la baisse des ETV est beaucoup plus nette chez les patients répondeurs à la chimiothérapie.

La place de NOAC se fait avec une étude italienne (Vedovato in press) qui a repris les patients atteints de cancer inclus dans les essais de prévention par NOAC. Il y a 859 patients avec Kc et la réduction n’atteint pas le seuil de significativité avec un OR à 0,88 (0,5-1,35).

L’argumentaire : les thromboses sont beaucoup plus étendues et intenses au cous du cancer. Donc pourrait il s’agir d’une maladie différente qu’on pourrait prévenir?

La méta analyse de la Cochrane Library de 2007 par Akl montrait une réduction du risque de décès avec les HBPM mais qui pouvait être limitée au cancer bronchique à petites cellules (CPC).
Par la suite plusieurs études ont été faite. FAMOUS montre une baisse de la mortalité globale, MALT ne retrouve une baisse que pour les longs survivants mais ces études ont de gros biais méthodologiques. L’étude d’Altinbas montre une baisse pour les CPC et l’analyse post hoc de CLÔT ne dégage un bénéfice que pour les patients non métastatiques.

L’étude FRAGMATIC s’est donc centrée sur les Kc bronchiques.
1102 patients ont été traités 24 semaines par daltéparine et 1100 ont été surveillés sans HBPM. Il s’agit dans cette étude de patients avec cancer bronchique non petites cellules (83%) les CPC sont peu nombreux (17%). La majorité des patients est métastatique.
Il n’y a aucune différence dans la survie globale mais on note une baisse des ETV de 5,5% à 3% ceci au prix d’une augmentation des complications hémorragiques et des autres effets secondaires grade III.
Les raisons invoquées pour cette absence de bénéfice sont une classification des Kc bronchiques inadaptées avec répartition inhomogène des patient, le trop petit nombre de stade non métastatique ou des doses inadaptées.

Si l’étude TILT qui cible les Kc bronchiques localisés est négative, la cause sera entendue aussi bien pour les Kc bronchiques que pour les autres types de néoplasie.

C’est une étude de pratique sur les hôpitaux canadiens. La référence est les guidelines qui recommandent tous une prévention en cas d’hospitalisation. Le biais de cette étude est l’absence de prise en compte des facteurs de risque de MTEV chez les patients hospitalisés.

36 médecins sur 54 ont répondu.
75% des praticiens pensent que le bénéfice de la prévention est supérieur aux effets secondaires
60% participeraient à des études cliniques
Le gain minimal pour qu’une prophylaxie soit prescrite est estimé à une réduction de 2% des ETV. Le taux acceptable de complication majeure est estimé à 1%.
La drogue la plus prescrite est l’énoxaparine

Il s’agit d’une enquête auprès des médecins hospitaliers prenant en charge les KBP.
72 sur 157 médecins ont répondu et représentent un bon aperçu des différents mode de pratique.
Des recommandations hospitalières existent dans 91% des cas. Dans 35% des cas ces recommandations ne prennent pas en compte les facteurs de risque. Dans 98% des recos il n’y a pas de chapitre pour les patients ambulatoires.
La chirurgie est perçue comme la plus thrombogène et la radiothérapie comme la moins thrombogène,.