Addressing the burden of hospital-related venous thromboembolism: the role of extended anticoagulant prophylaxis

Date: 1er septembre 2019

Titre: Addressing the burden of hospital-related venous thromboembolism: the role of extended anticoagulant prophylaxis

Source URL: doi: 10.1111/jth.13942

Mots clés : Maladie thromboembolique veineuse ; Thromboprophyaxie ; Hospitalisation

Auteurs : Chan N.C., Gross P.L., Weitz J.I.

Rédacteur : Maxime SEBUHYAN

Texte :

Introduction :

L’hospitalisation pour des raisons médicales ou chirurgicales augmente au minimum 8 fois le risque de maladie thromboembolique veineuse (TVP et/ou EP). Ce risque est modulé selon des facteurs de risque spécifiques au patient et à sa pathologie sous-jacente. L’association au cours d’une hospitalisation (affection médicale aiguë, post-opératoire immédiat) augmente de manière très importante le risque de développer une MTEV. Ce risque persiste plusieurs semaines après sortie de l’hôpital, notamment chez les patients avec comorbidités telles l’insuffisance cardiaque, la paralysie de membre, ou encore le cancer actif. Aux États-Unis, on estime que plus de la moitié des 500 000 MTEV annuelles sont liées à une hospitalisation récente. Une thromboprophylaxie au cours de l’hospitalisation est recommandée pour la plupart des patients en chirurgie, et chez ceux considérés comme à risque en milieu médical. Or, cette approche échoue à réduire le nombre de MTEV après la sortie de l’hôpital. Bien que la thromboprophylaxie prolongée soit recommandée pour certaines chirurgies, elle ne l’est pas au décours d’une hospitalisation pour pathologie médicale. L’objectif de cette analyse était d’évaluer la pertinence de l’utilisation éventuelle d’une thromboprophylaxie prolongée après hospitalisation pour raisons médicales ou chirurgicales au travers d’une revue non-systématique de la littérature.

Résultats :

L’étude américaine de Heit et al. publiée en 2017 (1) a évalué entre 2005 et 2010 le nombre d’épisodes de MTEV à l’Hôpital Mayo Clinic d’Olmsted (Minnesota, USA), qu’il s’agisse du premier épisode ou d’une récidive, et qu’ils surviennent au décours d’une hospitalisation récente (survenue de la MTEV entre le début de l’hospitalisation jusqu’au 92ème jour après la sortie) ou non. Bien que l’utilisation d’une thromboprophylaxie de la MTEV chez les patients hospitalisés ait significativement augmenté en passant de 15% en 2005 à 90% en 2010, aucun changement significatif sur l’incidence des MTEV n’a été mis en évidence. Si le risque de MTEV est très élevé en cours d’hospitalisation, environ 75% des épisodes de MTEV liés à l’hospitalisation sont apparus après la sortie, dont une majorité après une affection médicale aiguë (la moitié étaient des embolies pulmonaires). Deux raisons principales peuvent expliquer l’échec de la thromboprophylaxie dite standard (limitée à la période d’hospitalisation) : la durée médiane d’hospitalisation n’était que de 70 heures réduisant d’autant la durée effective de thromboprophylaxie, une majorité de patients ne reçurent donc qu’une prophylaxie réduite ; et l’élévation de l’âge moyen des patients hospitalisés entre 2005 et 2010 avec des comorbidités plus importantes.

Sachant que la plupart des patients hospitalisés voient leur anticoagulation préventive interrompue à leur sortie, la poursuite de cette thromboprophylaxie pour 10 à 14 jours paraîtrait raisonnable voire jusqu’à 6 semaines pour réduire de manière encore plus importante le risque de MTEV liée à l’hospitalisation, à condition qu’une telle approche soit facile à mettre en œuvre, avec un coût réduit, et la preuve de son efficacité clinique. L’arrivée des anticoagulants oraux directs (AOD) pourrait répondre à la nécessité d’une telle approche.

La méta-analyse Cochrane concernant l’utilisation d’une thromboprophylaxie prolongée après intervention sur prothèse de hanches ou de genoux (2) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’héparine (HBPM/HNF), des AVK, et des AOD versus placebo. Cette méta-analyse a montré qu’une anticoagulation préventive prolongée (5 à 7 semaines) par AOD était associée à une réduction significative du nombre de MTEV symptomatiques (OR=0.20, IC 95% = 0.06-0.68; n = 2419 patients; niveau de preuve moyen sur l’échelle GRADE) et du nombre de TVP (OR=0.18, IC 95% = 0.04-0.81; n= 2459; haut niveau de preuve), sans différence significative sur le nombre d’EP, ni sur le nombre d’hémorragies majeures (OR=1.00, IC 95%=0.06-16.02; n= 2457; faible niveau de preuve).

En milieu chirurgical, la mortalité liée à l’embolie pulmonaire ou à d’autres causes après arthroplastie du genou ou de la hanche a déjà fortement diminué (< 0,5%) avec l’utilisation de la thromboprophylaxie et l’amélioration des soins péri-opératoires. Aussi, le bénéfice d’une thromboprophylaxie prolongée pour tous ces patients serait faible.

En milieu médical, une prophylaxie prolongée de 35 +/- 4 jours par rivaroxaban 10 mg /jour (essai MAGELLAN, n=8101) ou de 30 jours par apixaban 2,5mg x2 /jour (essai ADOPT, n=6528) comparée à une prophylaxie standard de 10 +/- 4 jours par enoxaparine 40 mg/jour n’a pas montré d’effet bénéfique sur le risque relatif de MTEV sous rivaroxaban (RR=0,97 ; IC 95%=0.71-1.31; p=0.003), ni sous apixaban (RR=0,87 ; IC 95%=0.62-1.23 ; p=0.44). Par contre, elle entraîne une augmentation significative du risque hémorragique (2,8% dans le groupe rivaroxaban vs 1.2% au 10ème jour d’anticoagulation ; p<0.001) soulignant la nécessité de sélectionner les patients candidats éventuels à une thromboprophylaxie prolongée.

L’essai contrôlé randomisé multicentrique APEX(3)(4) a évalué l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie prolongée par betrixaban (80 mg/jour) pendant 35 à 42 jours, comparé à l’enoxaparine (40 mg/jour) pendant 10 +/- 4 jours en milieu médical chez 7513 patients sélectionnés par leur risque thromboembolique (D-dimères élevés, âge > 75 ans, antécédent de MTEV, AVC, cancer, comorbidités) et montré une diminution significative du nombre de MTEV après 42 jours de traitement par betrixaban (5,3% vs 7,1%, soit RR 0,76 ; IC 0,95 = 0,63-0,92 ; p=0,006) sans augmentation du nombre d’hémorragies majeures (0,7% vs 0,6%, soit RR 1,19 ; IC 0,95 = 0,67-2,12 ; p=0,55).

Comment optimiser davantage le profil bénéfice-risque pour la thromboprophylaxie prolongée ? De nouvelles molécules ayant un effet antithrombotique dirigés contre les facteurs (F) XI et XII auraient des résultats prometteurs puisqu’ils atténuent l’effet thrombotique sans augmenter le risque hémorragique. Ces anticorps et aptamères inhibant le FXIa laissent entrevoir une nouvelle gamme de traitement au moins aussi efficaces et sûr que les anticoagulants actuels.

Discussion/Conclusion :

Malgré les recommandations actuelles de thromboprophylaxie en milieu hospitalier, les complications liées à la MTEV au décours de l’hospitalisation persistent, principalement en sortie d’hospitalisation. En milieu chirurgical, l’anticoagulation préventive déjà prolongée au décours de l’hospitalisation a permis d’améliorer de manière significative le pronostic des patients après chirurgie. En milieu médical, la thromboprophylaxie prolongée pourrait être également recommandée, mais une meilleure sélection des patients à haut risque thromboembolique et à faible risque hémorragique est nécessaire. Cela est actuellement en cours d’évaluation ainsi que le développement de nouvelles molécules anti-XI et anti-XII plus efficaces et mieux tolérées.

Références :

1-            Heit JA, Crusan DJ, Ashrani AA, Petterson TM, Bailey KR. Effect of a near-universal hospitalization-based prophylaxis regimen on annual number of venous thromboembolism events in the US. Blood 2017; 130:109-14.

2-            Forster R, Stewart M. Anticoagulants (extended duration) for prevention of venous thromboembolism following total hip or knee replacement or hip fracture repair. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2016; 3: CD004179.

3-            Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, Hull RD, Wiens BL, Gold A, Hernandez AF, Gibson CM. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2016; 375: 534-44.

4-            Gibson CM, Chi G, Halaby R, Korjian S, Daaboul Y, Jain P, Arbetter D, Goldhaber SZ, Hull R, Hernandez AF, Gold A, Bandman O, Harrington RA, Cohen AT. Extended-duration betrixaban reduces the risk of stroke versus standard-dose enoxaparin among hospitalized medically ill patients: an APEX trial substudy (acute medically ill venous thromboembolism prevention with extended duration betrixaban). Circulation 2016; 135: 648-55.

5-            Raskob GE, Spyropoulos AC, Zrubek J, Ageno W, Albers G, Elliott CG, Halperin J, Haskell L, Hiatt WR, Maynard GA, Peters G, Spiro T, Steg PG, Suh EY, Weitz JI. The MARINER trial of rivaroxaban after hospital discharge for medical patients at high risk of VTE. Design, rationale, and clinical implications. Thromb Haemost 2016; 115: 1240-8