Anticoagulation prophylaxis reduces venous thromboembolism rate in adult acute lymphoblastic leukaemia treated with asparaginase-based therapy

Date: 1er Aout 2020

Titre: Anticoagulation prophylaxis reduces venous thromboembolism rate in adult acute lymphoblastic leukaemia treated with asparaginase-based therapy

Source URL: 10.1111/bjh.16695

Mots-clés: Thromboprophylaxie ; Leucémie aigüe ; L-asparaginase

Auteurs: Sibai H, Chen R, Liu X, Falcone U, Schimmer A, Schuh A, Law A, McNamara C, Maze D, Yee K, Minden M, Chan SM, Gupta V, Murphy T, Sakurai N, Atenafu EG, Brandwein JM, Seki JT.

Rédacteur: Dr Benjamin CRICHI

Introduction :

La L-asparaginase est une enzyme extraite de cultures d’Escherichia coli qui détruit par hydrolyse l’asparagine, acide aminé constituant de base de la substance protéique cellulaire. La L-asparaginase est un composant clé des protocoles de chimiothérapie pour traiter les leucémies aigues lymphoblastiques (LAL) ; elle induit l’apoptose des blastes par diminution de la synthèse d’asparagine endogène.  

La L-asparaginase conduit également à un état d’hypercoagulabilité, principalement par diminution des taux l’antithrombine III (AT) et de plasminogène, et par élévation des taux de facteur VIII et de facteur de von Willebrand. Son utilisation augmente significativement le risque de survenue d’une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) : thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP), thrombose veineuse sur cathéter (TVKT) (1). Ce risque a été évalué en 2006 dans une méta-analyse portant sur 1 280 enfants inclus dans 17 études prospectives et était associé à une prévalence de MTEV symptomatique de 5,2 % (IC95 : 4,2-6,4) en cours de traitement par L-asparaginase (2). Une étude plus récente menée sur 784 patients adultes suivis entre 2006 et 2014 pour une LAL sans chromosome Philadelphie traités par L-asparaginase, montrait un taux de MTEV de 16%, dont 69% des cas survenus en phase d’induction du traitement (3).

L’objectif de l’étude de Sibai et coll. était d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’une thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) à forte dose chez des patients atteints de LAL, traités par L-asparaginase.

Matériels et méthodes :

Il s’agit d’une étude monocentrique rétrospective réalisée entre le 1er Janvier 2001 et le 31 Décembre 2018, ayant inclus des patients adultes suivis pour une LAL sans chromosome Philadelphie et traités par intensification thérapeutique comprenant au moins 7 cycles de L-asparaginase. Les patients suivis entre 2001 et 2010 n’ayant pas reçu de thromboprophylaxie ont été inclus dans le groupe contrôle nts sans thromboprophylaxie et les patients suivis entre 2011 et 2017 qui avaient reçu une thromboprophylaxie non standardisée par Enoxaparine (entre 39 et 120 UI/kg) débutant le 1er jour du 1er cycle ont été inclus dans le groupe thromboprophylaxie. La thromboprophylaxie était temporairement suspendue en cas de thrombopénie <30 000/mm3, d’insuffisance rénale avec un DFG < 30mL/min ou en cas de saignement cliniquement pertinent.

Le critère de jugement principal était la survenue d’une MTEV (TVP ou EP ou TVKT) durant le suivi, confirmée radiologiquement après suspicion clinique. Les critères de jugement secondaires étaient la détermination de la dose optimale d’Enoxaparine efficace dans la prévention de la MTEV et la survenue d’une hémorragie majeure selon l’International Society of Thrombosis and Haemostasis (4) : fatale et/ou symptomatique de localisation retro péritonéale, péricardique, intraoculaire, intracrânienne et/ou baisse de 2 points d’hémoglobine et/ou nécessité de transfusion d’au moins 2 culots globulaires.

Résultats :

Au total, 125 patients recevant une thromboprophylaxie ont été inclus dans l’analyse ; L’âge, le sexe, le poids et le phénotype de LAL (LAL de type T, LAL de type B, LAL mixte) étaient similaires dans les deux groupes. Une MTEV est survenue chez 27 patients sur les 99 du groupe contrôle (27.3%) versus 17 patients (13.6%) du grupe thromboprophylaxie: p= 0.01 (OR 0.42, IC95% 0.21-0.83). La prévalence de la TVP (47% dans le groupe thromboprophylaxie et 59% dans le groupe contrôle), était plus élevée que celle de l’EP (17.7% dans groupe thromboprophylaxie et 14.8% dans le groupe contrôle) ou la TVKT (29.4% dans le groupe thromboprophylaxie et 18.5% dans le groupe contrôle). Après ajustement sur l’âge des patients, la LAL de type T était significativement associée au risque de survenue d’une MTEV (OR 3.07, IC95% 1.04-9.08). Aucune hémorragie majeure n’a été observée.  

Discussion :

Dans cette étude, l’efficacité de l’Enoxaparine dans la réduction du risque de survenue d’une MTEV durant un traitement par au moins 7 cycles de L-asparaginase (13.6%) est inférieure à celle d’un essai précédent utilisant une dose fixe, pourtant inférieure, d’anticoagulant (28%) (5), et pourrait s’expliquer par l’utilisation de la PEG-L-asparaginase associée à plus fort risque de MTEV que la L-asparaginase dérivée d’Escherichia coli utilisée dans la présente étude.

Néanmoins, les doses d’Enoxaparine utilisées dans l’étude de Sibai et coll. ici analysée, n’a pas pu être précisée car étant variables bien qu’à doses supra-prophylactiques par variabilité interindividuelle du risque de MTEV (car la L-asparaginase, par son action sur les synthèses protéiques, majore les déficits constitutionnels en anti-thrombine, Protéine C et Protéine S). L’adjonction d’anti-thrombine dans la stratégie de prophylaxie chez ces patients est en cours d’évaluation (3).

Conclusion :

La prescription d’une thromboprophylaxie chez les patients en cours de traitement par L-asparaginase pour une LAL sans chromosome Philadelphie permet une réduction du risque de MTEV sans élévation du risque hémorragique, notamment en cas de LAL de type T.

Une étude prospective est nécéssaire afin de préciser 1) les facteurs prédictifs de survenue d’une MTEV dans ce contexte, 2) l’indication à la recherche d’une thrombophilie avant traitement par L-asparaginase et 3) la dose optimale d’Enoxaparine nécessaire pour prévenir ce risque sans augmenter le risque de saignement majeur.

Bibliographie :

  • Athale UH, Chan AK. Thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Part II. Pathogenesis of thrombosis in children with acute lymphoblastic leukemia: effects of the disease and therapy. Thromb Res 2003;111(4-5):199-212.
  • Caruso V, Iacoviello L, Di Castelnuovo A et al. Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Blood 2006;108(7):2216-22.
  • Orvain C, Balsat M, Tavernier E, et al. Thromboembolism prophylaxis in adult patients with acute lymphoblastic leukemia treated in the GRAALL-2005 study. Blood. 2020;136(3):328-338. doi:10.1182/blood.2020004919
  • Schulman, S.; Kearon, C et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost. (2005). 3 (4): 692–4.
  • Grace RF, DeAngelo DJ, Stevenson KE, Neuberg D, Sallan SE, Mourad YR, et al. The use of prophylactic anticoagulation during induction and consolidation chemotherapy in adults with acute lymphoblastic leukemia. J Thromb Thrombolysis. 2018;45:306–14.