Antithrombotic therapy for prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: review of the literature on current practice and emerging options.

Date: Le 18 février 2018

Titre complet: Antithrombotic therapy for prophylaxis and treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: review of the literature on current practice and emerging options.

SOURCE URL: doi:10.1136

Mots clés: Maladie Thromboembolique Veineuse, Cancer, recommandations

Auteurs: Cihan Ay, Pieter Willem Kamphuisen,  Giancarlo Agnelli

Rédacteur: Dr Bénédicte MARCQ

Texte:

Le traitement de la maladie thromboembolique veineuse associée au cancer (MTEV) est complexe car les patients sous anticoagulation présentent un risque accru de récidive et de saignement. Cette revue de la littérature résume les différentes possibilités de traitement.

Anticoagulants parentéraux
Traitement et prévention secondaire

Etude CLOT : n=676 Etude  CATCH : n= 900
Schéma : Daltéparine 200 UI / kg / jour pendant 1 mois puis 150 UI / kg / jour pendant 5 mois ou Daltéparine 200 UI / kg / jour pendant 5 à 7 jours puis AVK pendant 6 mois.

Le risque de récurrence de MTVE était significativement plus faible avec la Daltéparine par rapport à l’AVK (HR 0,48, IC à 95% 0,30 à 0,77, p = 0,002), sans différence significative dans le taux de saignement majeur (6% vs 4%, p = 0,27).

Schéma : Tinzaparine 175 UI / kg /j pendant 6 mois ou Tinzaparine 175 UI / kg /j pendant 5 à 10 jours puis warfarine pendant 6 mois.

La tinzaparine a réduit de manière non significative le risque de récurrence de la MTEV (HR 0,65, IC 95% 0,41 à 1,03, p = 0,07) et significativement réduit le risque de saignement non majeur (HR 0,58, IC à 95% 0,40 à 0,84, p = 0,004) mais pas de saignement majeur (HR 0,89, IC à 95% 0,40 à 1,99, p = 0,77).

Conclusion : les HBPM ont réduit le risque de récurrence de la MTEV et n’ont eu aucun effet sur le risque de saignement majeur par rapport à l’AVK.

Thromboprophylaxie chez les patients recevant une chimiothérapie en ambulatoire

Etude PROSPECT-CONKO 004 : n=312, cancer du pancréas Essai SAVE-ONCO : n=3212, cancer solides métastatiques ou localement avancé Etude PROTECHT : n=1166, cancer solides
Schéma : Enoxaparine ou placebo + chimiothérapie.

Le risque de MTEV symptomatique dans les 3 premiers mois était significativement plus faible avec Enoxaparine (HR 0,12, IC 95% 0,03 à 0,52, p = 0,001), et le risque de saignement majeur ne différait pas (HR 1,4, IC 95% 0,35 à 3,72).

Sémuloparine ou placebo + chimiothérapie.

La Sémuloparine a significativement réduit le risque versus placebo de TVP symptomatique, de mort non fatale liée à une EP ou à une thrombose veineuse (HR 0,36, IC 95% 0,21 à 0,61, p <0,001), sans différence sur le risque de saignement.

Schéma :

 

Schéma : Nadroparine ou placebo + chimiothérapie

La Nadroparine a significativement réduit les accidents thromboemboliques veineux de 3,9 % à 2 %.

Conclusion : La prophylaxie par HPBM réduit significativement le risque de MTEV sans augmenter le risque de saignement majeur.

Thromboprophylaxie périopératoire

@RISTOS : n=2373 Etude Enoxaparin and Cancer II : n=501, chirurgie abdominale ou pelvienne
Prophylaxie hospitalière 81,6% des cas ; prophylaxie post décharge 30,7% des cas.

2,1% ont eu un évènement thromboembolique clinique et 40% des événements sont survenus plus de 21 jours après la chirurgie.

Le taux de mortalité global était de 1,72%; Dans 46,3% des cas, le décès était causé par la MTEV. Dans une analyse multivariée, 5 facteurs de risque ont été identifiés: âge supérieur à 60 ans, MTEV antérieure, cancer avancé, anesthésie plus de 2 heures et le repos au lit plus de 3 jours.

Schéma : prophylaxie ouverte de 40 mg d’Enoxaparine pendant environ 1 semaine puis Enoxaparine ou placebo pendant 19 à 21 jours supplémentaires.

L’incidence de MTEV était significativement plus faible chez les patients ayant poursuivi l’Enoxaparine par rapport au placebo (4,8% vs 12,0%, respectivement, p = 0,02).

 

 

Etude prospective ouverte, chirurgie abdominale  : n=427 Etude CANBESURE : n=488
Schéma : 7 jours de Daltéparine puis Daltéparine ou placebo pendant 21 jours

Le taux de MTEV était plus faible dans le groupe prophylaxie prolongée par rapport au groupe de prophylaxie à court terme (7,3% vs 16,3%, respectivement ; IC de 95% de 15% à 76%, p = 0,012), et les événements hémorragiques majeurs étaient similaires dans les deux groupes.

Schéma : 7 jours de Bemiparine puis Bemiparine ou placebo pendant 21 jours

Pas de réduction significative l’incidence combinée de TVP, d’EP non fatale et de mortalité toutes causes confondues (Réduction du RR 24,4%, IC 95% de -23,7% à 53,8%, p = 0,26).

Conclusion : La prolongation de la prophylaxie des HBPM au-delà de la première semaine postopératoire réduit le taux de MTEV.

Anticoagulants oraux
Traitement et prévention secondaire
Les anticoagulants oraux directs (DOAC) offrent l’avantage d’être administrés par voie orale, ont une efficacité similaire et sont associés à des saignements moins importants que la Warfarine. Cependant, l’efficacité et l’innocuité des DAOC chez les patients atteints de cancer n’ont pas été directement évaluées dans le cadre d’essais cliniques (seulement 6% des patients avaient un cancer actif dans les essais de phase 3).

Néanmoins, les analyses de sous-groupes ont montré un risque similaire de récidive de MTEV et de saignement majeur pour le dabigatran, le rivaroxaban, l’edoxaban et l’apixaban par rapport à l’HBPM / warfarine.

Dans une méta-analyse en réseau de tous les essais de phase 3, le risque de récidive de MTEV chez les patients cancéreux du groupe DOAC était inférieur à celui du groupe AVK (RR 0,65, IC à 95% 0,38 à 1,09, p = 0,10), sans risque accru de saignement majeur (RR 0,72, IC à 95% 0,39 à 1,35, p = 0,31).

Des essais comparatifs sont actuellement en cours pour évaluer l’efficacité et l’innocuité des DOAC par rapport à la monothérapie par HBPM pour le traitement de la MTEV chez les patients atteints de cancer.

 

Thromboprophylaxie

Etude randomisée en double aveugle : n=315, cancer du sein métastatique, chimiothérapie ambulatoire Etude MAGELLAN : analyse secondaire Etude pilote de phase 2 : n=125 patients métastatiques
Schéma : placebo ou Warfarine (1mg) pendant 6 semaines, puis ajustée pour un INR 1.3-1.9

L’incidence de MTEV était significativement plus faible dans le groupe warfarine à faible dose par rapport au placebo (7 événements vs 1 événement, p = 0,031).

Schéma : Rivaroxaban pendant 35 jours ou Enoxaparine pendant 10 jours puis placebo.

Sous-groupe des patients atteints de cancer : l’incidence de MTEV avec le Rivaroxaban (9,9%) était semblable à celle de l’Enoxaparine / placebo (7,4%) mais l’incidence des saignements était plus élevée (5,4% vs 1,4%).

Schéma : Apixaban (5, 10 ou 20 mg une fois par jour) ou placebo

L’incidence de récurrence de la MTEV était de 1,1% avec l’Apixaban contre 13,8% avec le placebo.

 

 

Conclusion : les données sur l’utilisation des anticoagulants oraux sont limitées.

Populations particulières à risque accru de saignement
Les patients atteints de thrombocytopénie induite par la chimiothérapie

Dans une série de 5 patients atteints de thrombopénie et de cancers hématologiques traitées par Enoxaparine pour une MTEV concomitante, des transfusions plaquettaires ont été administrées pour des numérations plaquettaires <20 × 109 / L et une réduction de la dose d’Enoxaparine pour des numérations plaquettaires <50 × 109 / L. Il y a eu 2 saignements majeurs et 1 saignement mineur; aucun cas de MTEV. À l’inverse, aucun saignement majeur n’a été rapporté dans une étude rétrospective portant sur 10 patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et de thrombopénie sous chimiothérapie intensive ayant reçu de l’Enoxaparine comme prophylaxie ou pour thrombose veineuse centrale liée au cathéter.

Conclusion : En l’absence de preuve directe, les décisions de traitement dans cette population de patients doivent être déterminées au cas par cas.

Patients avec des métastases cérébrales
Etude PROGDIGE : n=186, gliome malin (prématurément fermée)

Schéma : Daltéparine ou placebo pour 1an, débuté dans les 4 semaines suivant la chirurgie.

6 premiers mois : tendance à la baisse de l’incidence de MTEV avec HBPM par rapport au placebo (HR 0,51, IC à 95% 0,19 à 1,4, p = 0,17). Cependant, 3 saignements majeurs (tous intracrâniens, 1 mortel) avec HBPM et aucun avec placebo.

12 mois : au total 5 saignements majeurs sous HBPM contre 1 sous placebo (HR 4,2, IC à 95% de 0,48 à 36).

 

Conclusion : Aucune indication de prophylaxie primaire à long terme dans cette population.

 

Résumé des lignes directrices de traitement
Traitement et prévention secondaire

Les guidelines recommandent les HBPM pour la prise en charge à court terme et à long terme de la MTEV chez les patients cancéreux.

En raison du manque de données d’essais cliniques, la plupart des recommandations ne recommandent pas l’utilisation de DOAC. Cependant, l’ASCO et BCSH stipulent que les anticoagulants oraux peuvent être envisagés pour le traitement à long terme de la MTEV chez les patients atteints de cancer selon la préférence du patient ou lorsque les HBPM ne sont pas disponibles. Les International Clinical Practice Guidelines stipulent que les DOAC peuvent être envisagés pour un traitement précoce et à long terme chez les patients atteints de MTEV et de cancer stable ne recevant pas de traitement anticancéreux.

Thromboprophylaxie
La prophylaxie systématique n’est pas recommandée chez les patients ambulatoires atteints de cancer, en particulier ceux qui sont jugés à faible risque de MTEV.

Cependant, dans certaines populations de cancer avec tumeurs solides ou chez des patients atteints de myélome recevant des immunomodulateurs, une prophylaxie pourrait être envisagée. Chez ces patients suivis pour un myélome, l’European Myeloma Network recommande de poursuivre la prophylaxie par HBPM pendant au moins 4 mois, après quoi les patients pourraient passer à l’aspirine.

Pour la prévention de la MTEV chez les patients après une chirurgie majeure du cancer (chirurgie du cancer abdominal et pelvien), une thromboprophylaxie prolongée d’environ 1 mois est recommandée après la sortie de l’hôpital.

Les patients atteints de thrombocytopénie induite par la chimiothérapie
Utilisation d’une dose anticoagulante complète chez les patients atteints d’un cancer dont la numération plaquettaire est >50 x10^9 /L. Les anticoagulants peuvent être envisagés chez les patients dont le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 10^9 /L. Cependant, l’ASCO, le BCSH et la Société internationale sur la thrombose et l’hémostase (ISTH) affirment que l’anticoagulation est contre-indiquée chez les patients présentant une thrombopénie sévère et recommandent également l’utilisation de transfusions plaquettaires pour permettre une anticoagulation à pleine dose ou une réduction de dose de 50% chez les patients présentant un taux de plaquettes entre 25 x 109 et <50 x 109 / L.
Patients avec des métastases cérébrales

L’ASCO et International Clinical Practice Guidelines notent que les anticoagulants ne sont pas absolument contre-indiqués chez les patients atteints de tumeurs cérébrales en soi, en situation curative ; la prophylaxie ambulatoire n’est pas recommandée.

 

Les pratiques de traitement

Sur les 275 médecins ayant répondu à une enquête auprès des cliniques allemandes d’oncologie et d’hématologie, 75% ont déclaré traiter la MTEV aiguë chez les patients cancéreux avec HBPM ; et 55% ont signalé un traitement continu par HBPM pendant 3 à 6 mois, la plupart ayant rapporté une réduction de dose.

L’utilisation à long terme des HBPM en monothérapie pour traiter la MTEV associée au cancer était plus élevée chez les spécialistes de la thrombose que chez les autres médecins et chez les médecins européens contre les médecins américains.

Dans une analyse rétrospective aux États-Unis en 2014, la warfarine était l’anticoagulant le plus couramment prescrit chez les patients atteints de cancer présentant une MTEV aiguë (warfarine 50%, HBPM 40%, autres anticoagulants 10%) ; l’HBPM étant prescrite plus souvent chez les patients à risque élevé de MTEV.

Conclusion
Les suggestions de traitement pour la prise en charge de la MTEV associée au cancer proviennent d’études rétrospectives ou sont extrapolées à partir d’études sur des patients sans cancer en raison d’un manque d’essais. Il existe un consensus général, mais il reste des questions sans réponse sur les schémas thérapeutiques optimaux.