Apixaban versus Dalteparin for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients with Cancer: The Caravaggio Study

Date : 6 novembre 2018

Titre : Apixaban versus Dalteparin for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients with Cancer: The Caravaggio Study

Source URL : doi: 10.1055/s-0038-1668523

Mots clés : Maladie Thromboembolique Veineuse – Cancer – Apixaban

Auteurs : Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R, Brenner B, Campanini M, Cohen A, Connors JM, Fontanella A, Gussoni G, Huisman MV, Lambert C, Meyer G, Muñoz A, Abreu de Sousa J, Torbicki A, Verso M, Vescovo G; Caravaggio Study Investigators.

Rédacteur : Dr Ilham BENZIDIA

Texte :

 Les recommandations internationales de Bonnes Pratiques Cliniques pour la prise en charge de la Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV) chez les patients atteints d’un cancer préconisent l’utilisation des Héparines de Bas Poids Moléculaires (HBPM) pour une durée de 3 à 6 mois, pour le traitement curatif de la MTEV.

Six essais cliniques randomisés contrôlés de phase III ont validé l’efficacité et la sécurité des anticoagulants oraux directs (AOD) dans le traitement curatif de la MTEV, et la prévention de leurs récidives dans la population générale. Sur la base de ces résultats, les AOD sont actuellement recommandés en première intention pour la majorité des patients atteints de MTEV. Les résultats de 2 essais cliniques randomisés ayant directement comparé l’efficacité et la sécurité de l’edoxaban et du rivaroxaban à celles des HBPM pour le traitement curatif de la MTEV chez les patients atteints de cancer ont été publiés en 2018. Ils ont montré une non-infériorité de ces AOD en termes de récurrence d’épisodes thrombotiques, comparativement aux HBPM, mais une augmentation du risque de saignements majeurs ou cliniquement pertinents.

L’étude CARAVAGGIO a pour objectif principal d’évaluer la non infériorité de l’apixaban par comparaison à la daltéparine pour le traitement de la TVP (Thrombose Veineuse Profonde) proximale et/ou de l’EP (Embolie Pulmonaire) chez les patients atteints de cancer. Il s’agit d’une étude de non-infériorité, multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, ouverte dans lequel l’analyse du critère de jugement principal est réalisée par un investigateur en aveugle (essai PROBE : « Prospective Randomized Open Blinded Endprint »).

Les traitements sont attribués de manière randomisée : un bras APIXABAN (à une dose de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 5mg deux fois par jour) pour une durée totale de 6 mois, et un bras DALTEPARINE par voie sous cutané à une dose de 200 UI/kg/j le premier mois avec relais à 150 UI/kg/j pendant 5 mois, soit 6 mois au total (durée de suivi).

Le critère de jugement principal de l’étude est la survenue d’une récidive de TVP ou EP, comprenant les TVP proximales des membres inférieurs (symptomatique ou fortuite), les TVP symptomatiques des membres supérieurs et les EP (symptomatique, fortuite ou fatale).

Les critères de jugement secondaires incluront l’analyse des récidives de MTEV à la qualité de vie.

Le critère de sécurité principal évalué sera la survenue d’un saignement majeur selon la définition de l’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis, Schulman et al.) :  une hémorragie fatale, et/ou une hémorragie symptomatique touchant une zone critique ou un organe, comme une localisation intracrânienne, intramédullaire, intraoculaire, rétropéritonéale, intraarticulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec un syndrome des loges, et/ou une hémorragie responsable d’une chute d’hémoglobine de 2 g/dL ou entraînant la transfusion de plus de 2 culots globulaires.

L’hypothèse de l’étude est que l’apixaban est non inférieur à la daltéparine en ce qui concerne le critère de jugement principal (récurrence de la MTEV). Cette hypothèse est basée sur une analyse post hoc de l’étude AMPLIFY où 169 patients avaient un cancer actif et 365 un antécédent de cancer (non actif) qui retrouvait un taux de récidive chez les patients avec un cancer actif traités respectivement par apixaban vs traitement conventionnel (AVK) de 3.7 et 6.4%, respectivement; et de 1.1 et 6.3% respectivement chez les patients aux antécédents de cancer.

En supposant un taux de récidive (critère de jugement principal), sur les 6 mois de suivi, de 7% avec la daltéparine avec un intervalle de confiance à 95%, 1 168 patients doivent être randomisés en considérant 20% de perte en nombre total d’années-patients (β = 80%; α unilatéral = 0,025).

Le large effectif permettra d’obtenir une puissance supérieure aux 2 essais précédemment publiés. La finalité de cette étude est démontrer l’efficacité et la sécurité de l’apixaban dans ce contexte clinique, qui pourrait, si l’objectif principal est atteint, constituer une alternative aux HBPM, en raison de sa meilleure tolérance (à la fois pour les patients et les aidants) de sa meilleure observance, et dans certains pays, de son coût moindre que celui des HBPM actuellement recommandées.