D-dimer enhances risk targeted thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients

Date: 1er Novembre 2020

Titre: D-dimer enhances risk targeted thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients.

Source URL: https://doi.org/10.1002/onco.13540

Mots-clés: Cancer; Maladie thromboembolique veineuse; Scores de risque; Thromboprophylaxie

Auteurs: Kumar K, Shaw J, Key NS, Ilich A, Mallick R, Wells P, Carrier M.

Rédacteurs: Dr Benjamin CRICHI & Dr Christine LE MAIGNAN

Introduction :

Selon les recommandations internationales 2019 ITAC pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer (1), une prophylaxie par anticoagulant oral direct (AOD, Rivaroxaban ou Apixaban) est recommandée chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique à risque intermédiaire ou élevé de MTEV (score de Khorana ≥2), en l’absence de saignement actif et de risque hémorragique élevé [Grade 1B].

Le score de Khorana (2) pour prédire le risque de survenue de MTEV chez les patients atteints de cancer initiant une chimiothérapie systémique est le score le plus utilisé dans la littérature et en pratique clinique. Il est basé sur 5 items évalués avant administration de la chimiothérapie : 1) le site anatomique du cancer ; 2) l’indice de masse corporelle (IMC) ; 3) le taux de plaquettes ; 4) le taux de leucocytes ; 5) le taux d’hémoglobine ou l’administration d’érythropoïétine. Un score de Khorana supérieur ou égal à 2 était un critère d’inclusion dans les deux études randomisées de phase III publiées en 2018, AVERT comparant l’Apixaban versus placebo chez 574 patients (3) et CASSINI comparant le Rivaroxaban versus placebo chez 1080 patients (4).

Validé prospectivement en 2018, le score de Vienne modifié (5) pour prédire le risque de survenue d’une MTEV dans les 6 mois suivant le début d’une chimiothérapie ambulatoire, est dérivé du score de Khorana en reclassant les tumeurs colorectales en site anatomique « à haut risque de MTEV » ; il repose sur deux items : le site anatomique du cancer, et le taux de D-dimères déterminé avant administration de la chimiothérapie.

L’objectif de l’étude de Kumar et coll. était d’identifier un seuil de risque de MTEV permettant de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’une thromboprophylaxie avec le meilleur rapport bénéfice/risque et d’effectuer une analyse post-hoc de l’étude AVERT (3) afin de déterminer l’efficacité et la sécurité de l’Apixaban au prisme du score de Vienne modifié.

Matériels et méthodes :

Il s’agit d’une analyse rétrospective post-hoc de l’essai AVERT (3) qui était la 2ème étude randomisée, en double-aveugle, comparant l’efficacité et la sécurité d’un AOD, l’Apixaban, à celle d’un placebo chez des patients adultes atteints de cancer commençant une chimiothérapie administrée en ambulatoire et présentant un score de Khorana ≥ 2. Les patients présentant un risque élevé de saignement ou dont l’espérance de vie était inférieure à 6 mois ont été exclus de l’étude. Cinq cent soixante-quatorze patients ont été randomisés en 2 bras, un bras Apixaban (2,5 mg x 2 par jour) et un bras placebo, pour une durée de 6 mois. Cinq cent soixante-trois patients ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter. Les D-dimères étaient dosés dans les 28 jours précédant le début de la chimiothérapie.

Le critère de jugement principal d’efficacité était, pendant les 6 mois de thromboprophylaxie, l’apparition d’un 1er évènement thromboembolique veineux (embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde proximale des membres inférieurs ou supérieurs), fatal ou non, asymptomatique ou non. Le critère de sécurité était la survenue d’une hémorragie majeure définie selon les critères de l’ISTH par une hémorragie fatale et/ou symptomatique dans un organe critique, rétro péritonéale, péricardique, intraoculaire, intracrânienne et/ou une baisse de 2 points d’hémoglobine et/ou la nécessité de transfusion d’au moins 2 culots globulaires (6) au cours des 6 mois de suivi. Les saignements cliniquement pertinents ne remplissaient pas les critères d’un saignement majeur mais avaient nécessité un avis médical.

Résultats :

Sur les 574 patients randomisés dans l’essai AVERT, 466 ont été inclus dans cette analyse post-hoc: 229 dans le bras placebo et 237 dans le bras Apixaban.  Il est retrouvé une augmentation de l’aire sous la courbe dans la détection des MTEV par le score de Vienne [AUC 0,75 (95% CI, 0,65-0,86)] en comparaison au score de Khorana [AUC 0,56 (95% CI 0,46-0,66)].

En cas de Score de Vienne modifié ≥ 8%, le risque de survenue d’une MTEV était de 10,9% versus 5,4% en cas de score de Vienne modifié < 8%.

Durant le suivi, il y eut 13 (5,5%) épisodes de MTEV dans le bras Apixaban versus 26 (11,4%) épisodes de MTEV dans le bras placebo [aHR 0.49 (0,25‐0,95), p<0,05].

Au total, 82 patients (35%) du groupe Apixaban et 72 patients (31%) du groupe placebo avaient un risque de MTEV selon le score de Vienne modifié ≥ 8%. Dans ce sous-groupe, 7 (8,4%) épisodes de MTEV ont été diagnostiqués versus 19 (26,3%) dans le groupe placebo [aHR‐0,33 (0,14-0,81), p<0,05].

Il n’y avait pas de différence significative en termes d’hémorragies majeures entre les bras Apixaban et placebo [aHR 1,91 (0,44-8,19), p=0,39] dans l’ensemble de la population ni chez les patients avec un score de Vienne modifié > 8% (aHR 2,87 (0,91-9,13), p=0,07). Le risque de saignements majeurs et cliniquement pertinents était significativement augmenté chez les patients du groupe Apixaban (aHR 2,11 (1,09-4,09), p<0,05).

Pour prévenir un épisode de MTEV en cours de chimiothérapie ambulatoire, le nombre de patients à traiter est de 6 lorsque le score de Vienne est ≥ 8% versus 17 patients en cas de score de Khorana ≥ 2.

Discussion :

Les performances hétérogènes du score de Khorana, mises en évidence dans deux méta-analyses récentes (7) (8), sont expliquées par l’absence de marqueurs spécifiques du risque de MTEV et à l’hétérogénéité des types de cancers inclus dans les cohortes de développement et de validation dans lesquelles elles ont été évaluées. L’adjonction du taux de D-dimères, marqueur d’activation de la coagulation et de la fibrinolyse dosable en routine clinique avant le début de la chimiothérapie, permet de diminuer le nombre de sujets à traiter par Apixaban pour prévenir la survenue d’une MTEV avec un seuil de score de Vienne modifié choisi par les auteurs de 8% (sensibilité= 73%, spécificité= 74%, valeur prédictive positive= 26%, valeur prédictive négative= 96%).

Dans cette analyse post-hoc, les performances diagnostiques du score de Vienne modifié ont été évaluées dans une population sélectionnée de patients avec score de Khorana ≥ 2 (risque intermédiaire ou élevé). Les résultats ne sont donc pas généralisables à l’ensemble de la population des patients atteints de cancer initiant une chimiothérapie systémique, sachant que les patients avec un score de Khorana à 0 ou 1 représentent 50% d’entre eux.  On notera un biais de sélection lié à l’absence de résultat du taux de D-dimères avant le début de l’administration de la chimiothérapie chez 108 patients qui n’ont donc pas pu être inclus dans la présente analyse.

Enfin, les patients avec un risque hémorragique élevé ayant été exclus de l’essai AVERT, une approche au cas par cas est indiquée en pratique clinique afin de limiter le risque de saignement majeur.

Conclusion :

Les résultats de cette étude suggèrent que le score de Vienne modifié pourrait permettre d’améliorer le rapport bénéfice/risque d’une thromboprophylaxie par Apixaban chez les patients avec cancer recevant une chimiothérapie ambulatoire, en l’absence de saignement actif et de risque hémorragique élevé. La valeur prédictive positive de ce score demeure cependant faible (26%). L’inclusion du dosage des D-dimères en routine avant administration de la chimiothérapie dans le score de Vienne modifié permet d’obtenir des performances diagnostiques supérieures à celles du score de Khorana, en particulier en termes de spécificité, et par conséquent d’améliorer l’identification des patients pouvant bénéficier d’une thromboprophylaxie en cas de chimiothérapie ambulatoire.

Bibliographie :

(1) Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2019;20(10):e566-e581.

(2) Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7

(3) Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1814468.

(4) Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):720-728. doi: 10.1056/NEJMoa1814630.

(5) Pabinger I, van Es N, Heinze G, et al. Development and validation of a clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism in two independent prospective cohorts. The Lancet Haematology 2018; 5: e289-98; doi:10.1016/S2352-3026(18)30063-2

(6) Schulman, S.; Kearon, C et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients”. J Thromb Haemost. (2005). 3 (4): 692–4

(7) van Es N, Ventresca M, Di Nisio M et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: An individual patient data meta-analysis. J Thromb Haemost. 2020 Aug;18(8):1940-1951. doi: 10.1111/jth.14824.

(8) Mulder FI, Candeloro M, Kamphuisen PW et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta analysis. Haematologica. 2019 Jun;104(6):1277-1287. doi: 10.3324/haematol.2018.209114.