Direct oral anticoagulants for cancer-associated venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis.

Date: 1er Juillet 2020

Titre: Direct oral anticoagulants for cancer-associated venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis.

Source URL: doi: 10.1182/blood.2020005819.

Mots-clés: Maladie Thromboembolique Veineuse; Anticoagulants oraux directs; Héparines de Bas Poids Moléculaire ; Méta-analyse.

Auteurs: Mulder FI, Bosch FTM, Young AM, Marshall A, McBane RD, Zemla T, Carrier M, Kamphuisen PW, Bossuyt PM, Buller HR, Weitz JI, Middeldorp S, van Es N.

Rédacteur: Dr. Benjamin CRICHI

Introduction :

Les recommandations internationales ITAC pour la prise en charge de la Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer (1), mises à jour en 2019, préconisent la prescription d’un anticoagulant oral direct (AOD) per os dans le traitement initial (de J1 à J10) et de maintenance (jusqu’à 6 mois) de la MTEV, en l’absence de contre-indication (risque élevé de saignement gastro-intestinal ou génito-urinaire, altération de l’absorption gastro-intestinale, insuffisance rénale chronique avec un DFG < 30 mL/min), en alternative aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Les AOD sont des anticoagulants oraux d’une plus grande facilité d’utilisation et mieux tolérés que les anticoagulants administrés par voie parentérale.

Trois essais randomisés contrôlés ont comparé l’efficacité et la sécurité des inhibiteurs directs du facteur X [Edoxaban (2), Apixaban (3) et Rivaroxaban (4)] à celle des HBPM dans le traitement de la MTEV chez les patients atteints de cancer. Les résultats de ces 3 essais montrent que les AOD sont non inférieurs aux HBPM en termes de récidive de MTEV mais associés à une augmentation significative du risque de saignement pour l’Edoxaban et le Rivaroxaban (par rapport aux HBPM), notamment en cas de cancer de l’œsophage, de l’estomac et du colon.

L’objectif de la méta-analyse de Mulder et collègues était de pooler l’ensemble des résultats de ces études.

Matériels et méthodes :

Il s’agit d’une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés ayant comparé un AOD à une HBPM, prescrits à doses curatives, dans le traitement de la MTEV symptomatique ou non au cours d’un cancer actif diagnostiqué et/ou traité dans les 6 mois précédant l’inclusion ou une hémopathie maligne non considérée comme étant en rémission complète. La recherche bibliographique a été effectuée le 29 Mars 2020 à partir des bases de données MEDLINE, EMBASE et Cochrane Library. La qualité des études sélectionnées a été évaluée par la méthode Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Le critère de jugement principal d’efficacité était la survenue d’une récidive de MTEV, symptomatique, confirmée radiologiquement ou de découverte fortuite (thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, supérieurs, embolie pulmonaire proximale ou un décès lors duquel une embolie pulmonaire n’a pu être éliminée), et ce dans les 6 mois du suivi du patient. Le critère de jugement principal de sécurité était la survenue dans les 6 mois de suivi d’une hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH de 2005(5) : fatale et/ou symptomatique de localisation retro péritonéale, péricardique, intraoculaire, intracrânienne et/ou baisse de 2 points d’hémoglobine et/ou nécessité de transfusion d’au moins 2 culots globulaires. Les critères secondaires de sécurité étaient la mortalité toute cause, secondaire à une récidive de MTEV ou une hémorragie fatale et les saignements non majeurs cliniquement pertinents. Un critère de jugement composite a été utilisé afin d’évaluer le bénéfice clinique net des AOD (survenue d’une récidive de MTEV ou d’un saignement majeur).

Résultats :

Au total, 4 essais contrôlés randomisés (HOKUSAI-VTE-CANCER, SELECT-D, ADAM-VTE, CARAVAGGIO) colligeant les données de 2894 patients ont été initialement inclus dans cette méta-analyse.

Dans les 3 études ayant inclus uniquement des patients atteints de TVP proximale et/ou une embolie pulmonaire (n= 2607) (HOKUSAI-VTE-CANCER, SELECT-D et CARAVAGGIO), il n’y avait pas de différence significative en termes de de récidive de MTEV entre AOD et HBPM (RR 0.68 ; IC95% 0.39-1.17). La réduction du risque absolu de récidive de MTEV dans le groupe AOD était de -2.7% par rapport aux HBPM (IC95% -5.1 – 1.4). De même, il n’y avait pas de différence significative entre AOD et HBPM en termes de risque de saignement majeur (RR 1.36 ; IC95% 0.55-3.35) avec une réduction du risque absolu de saignement majeur de 1.3% dans le groupe AOD par comparaison aux HBPM (IC95% -1.6 – 8.3). Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant le bénéfice clinique net (RR 0.86 ; IC95% 0.60-1.23).  Le risque absolu de saignements non majeurs cliniquement pertinent était augmenté de 4.1% dans le groupe AOD par rapport aux HBPM (IC95% -1.8 – 17.2). La mortalité toutes causes était comparable entre les deux groupes (RR 0.96 ; IC95% 0.68-1.36). L’analyse du sous-groupe de patients atteints de MTEV de découverte fortuite (n= 774) ne montre pas de différence significative entre les patients traités par AOD et ceux traités par HBPM en termes de risque de récidive de MTEV découvertes fortuitement (RR= 0,54 ; IC95% 0,26-1,11) et de risque d’hémorragie majeure (RR= 1,29 ; IC95% 0,74-2,28).

Discussion :

Cette méta-analyse, qui a inclus en majorité des patients au stade métastatique et traités par chimiothérapie systémique a poolé les résultats de 3 des 4 études princeps ayant comparé l’efficacité et la sécurité des AOD à celles des HBPM dans le traitement de la MTEV au cours du cancer. A la différence d’une précédente méta-analyse (7), les données de l’étude ADAM-VTE n’ont pas été incluses dans la présente méta-analyse qui a utilisé un critère de jugement principal homogène (TVP proximale et/ou une embolie pulmonaire), alors que les patients inclus dans l’étude ADAM-VTE étaient aussi suivis pour une thrombose veineuse du réseau splanchnique, des veines cérébrales ou des veines des membres supérieurs.

Les discordances entre 3 essais HOKUSAI-VTE-CANCER, SELECT-D et CARAVAGGIO en termes de risque de saignement sous AOD sont expliquées par le faible nombre de patients avec un cancer gastro-intestinal inclus dans l’étude CARAVAGGIO (3). Il n’y a actuellement aucune preuve de la supériorité d’un AOD par rapport aux autres dans le traitement de la MTEV au cours du cancer.

L’absence de différence significative en termes de risque de récidive de MTEV et de saignement majeur chez les patients ayant une MTEV asymptomatique par comparaison aux patients ayant une MTEV symptomatique est cohérente avec les résultats d’une étude cas-témoin récente (6) et elle corrobore les recommandations ITAC (1) qui préconisent un traitement et un suivi identiques des MTEV asymptomatiques et symptomatiques.

La description non exhaustive des caractéristiques cliniques et biologiques des patients inclus dans ces essais ne permet pas d’identifier les facteurs de risque de saignement sous AOD.

Par ailleurs, cette étude n’a pas décrit l’efficacité et la sécurité des AOD dans le traitement des MTEV liées aux cathéters veineux centraux.

Conclusion :

Les résultats de la méta-analyse de Mulder et collègues corroborent les panels de propositions issues des recommandations ITAC de 2019 permettant l’utilisation des AOD en cas de MTEV au cours du cancer. Les facilités de prescription des AOD pourraient encourager le clinicien à préférer ces molécules aux HBPM. Néanmoins, le risque augmenté de saignements nécessitant un avis médical sous AOD et le risque d’interactions médicamenteuses en cours de chimiothérapie laissent aux HBPM une place de choix dans le traitement initial et de maintenance de la MTEV au cours du cancer. Des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont nécessaires afin de préciser la place des AOD dans ce contexte.

Bibliographie :

  1. Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, Brenner B, Kakkar A, Rafii H, Solymoss S, Brilhante D, Monreal M, Bounameaux H, Pabinger I, Douketis J. 2019 International Clinical Practice Guidelines (ITAC-CPGs) for the Treatment and Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581.
  2. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med.  2017;NEJMoa1711948.
  3. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N. Engl. J. Med.  2020;NEJMoa1915103.
  4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J. Clin. Oncol.  2018;36(20):2017– 2023.
  5. Schulman, S.; Kearon, C et al. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients”. J Thromb Haemost. (2005). 3 (4): 692–4.
  6. Aiham Qdaisat, Mona Kamal, Aisha Al-Breiki, Biman Goswami, Carol C. Wu, Shouhao Zhou, Terry W. Rice, Kumar Alagappan, Sai-Ching Jim Yeung; Clinical characteristics, management, and outcome of incidental pulmonary embolism in cancer patients. Blood Adv 2020; 4 (8): 1606–1614.
  7. Giustozzi M, Agnelli G, Del Toro-Cervera J, et al. Direct Oral Anticoagulants for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism Associated with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis [published online ahead of print, 2020 May 4]. Thromb Haemost. 2020;10.1055/s-0040-1712098.