Direct signaling between platelets and cancer cells induces an Epithelial Mesenchymal Like Transition and promotes metastasis

Date: 23 Février 2016

Titre complet : Direct signaling between platelets and cancer cells induces an Epithelial Mesenchymal Like Transition and promotes metastasis

Cancer cell 20, 576-590, November 15, 2011

SOURCE URL : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610811003564

Mots clés : Interaction plaquettes – cellules cancéreuses, TGF-ß, Transition épithélio-mésenchymateuse, Métastases

Rédacteur(s) Principal: Myriam Labelle, Shahinoor Begum and Richard O.Hynes

Howard Hughes Medical Institute, Koch Institute for integrative cancer research, Massachussetts Institute of Technology, Cambridge, MA02139, USA.

 

Texte :

Les interactions entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement sont de plus en plus décrites et semblent être primordiales pour la progression du cancer et le développement de métastases. De plus, les interactions entre plaquettes sanguines et cellules cancéreuses durant la phase intravasculaire semblent apporter des signaux supplémentaires nécessaires au processus de dissémination métastatique. Les plaquettes permettraient l’activation de voies de signalisation au sein de la cellule cancéreuse, induisant une transition de type épithélio-mésenchymateuse, augmentant ainsi son pouvoir invasif et métastatique.

L’objectif principal de cette étude était de déterminer si les plaquettes induisaient, en dehors du microenvironnement tumoral, des signaux capables d’affecter le comportement cellulaire et le potentiel métastatique.

Les résultats ont été les suivants :

Les plaquettes préparent les cellules cancéreuses pour le processus de métastase et induisent un phénotype invasif de type mésenchymal. La co-incubation des cellules cancéreuses murines MC38GFP (carcinome de côlon) et Ep5 (carcinome des glandes mammaires) durant 40 heures avec des plaquettes purifiées de souris, induit une augmentation du nombre de foci métastatiques et de cellules tumorales à la surface des poumons, 48 heures et 14 jours respectivement après leur injection intraveineuse (modèle de métastases expérimentales avec injection dans la veine caudale). Le comportement cellulaire semble être modifié dès 24 heures d’interaction, avec des changements morphologiques caractéristiques de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Ces changements morphologiques sont accompagnés d’une surexpression de marqueurs mésenchymateux comme le facteur de transcription (FT) Snail, la vimentine, la fibronectine et PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor) alors que l’expression de marqueurs épithéliaux telles que la E-cadherine et la claudin-1 est sous-régulée. Le traitement des deux lignées cancéreuses avec des plaquettes murines induit également une augmentation de la sécrétion de la métalloprotéase MMP-9, connue pour son rôle dans la dégradation de la matrice extracellulaire et l’invasion métastatique. Ces résultats semblent donc indiquer que les plaquettes induisent un phénotype invasif de type mésenchymal au sein des cellules cancéreuses.

Les plaquettes activent la voie TGF-ß/smad au sein des cellules cancéreuses via la sécrétion de TGF-ß1 ce qui semble être nécessaire pour le développement de métastases in vivo. Par des techniques de microarray les auteurs montrent que les plaquettes provoquent, au sein des cellules Ep5, l’expression de gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse, le signalling du TGF-ß et dans le remodelage de la matrice extracellulaire correspondant en tout point aux gènes liés au processus de métastases. L’interaction entre plaquettes et cellules cancéreuses induit la libération de TGF-ß1 sous sa forme latente et active permettant la phosphorylation de Smad2 et l’activation de cette voie de signalisation au sein des cellules cancéreuses. L’inhibition pharmacologique des récepteurs au TGF-ß1 (TGF-ßRI) sur les cellules cancéreuses réduit significativement la surexpression de gènes pro métastatiques en comparaison au contrôle sans traitement.

Afin de tester le rôle du TGF-ß1 sur l’EMT et les métastases in vivo, les auteurs utilisent des souris dont les mégacaryocytes et les plaquettes sont déficients en TGF-ß1. Par l’utilisation de ce modèle, ils montrent que les plaquettes représentent la source majeure de TGF-ß1 dans la circulation sanguine et que celui-ci est nécessaire au processus de métastases. En effet, l’extravasation des cellules cancéreuses dans les tissus pulmonaires de ces souris semble être affectée et le traitement des cellules cancéreuses par des plaquettes purifiées de souris déficientes en TGF-ß1 réduit significativement le pourcentage de foci métastatiques pulmonaires 14 jours après injection intraveineuse en comparaison au contrôle. Ces résultats montrent donc que le TGF-ß1 plaquettaire est nécessaire au processus de métastases in vivo.

Le TGF-ß1 sécrété suite à l’activation plaquettaire et le contact direct entre plaquettes et cellules cancéreuses permettent une activation synergique de la voie TGF-ß/Smad et NFkB au sein des cellules cancéreuses afin d’induire l’expression de gènes prométastatiques et l’EMT. Considérant que le TGF-ß1 est sécrété suite à l’activation plaquettaire, les auteurs se sont demandés si le surnageant de plaquettes activées à la thrombine était suffisant pour induire l’EMT. Le surnageant ainsi que le culot plaquettaire, obtenus par centrifugation d’une préparation de plaquettes activées à la thrombine, induisent la même activation de la voie TGF-ß/smad au sein des cellules cancéreuses. Cependant, le culot plaquettaire et non le surnageant, induit la surexpression des gènes prométastatiques et l’augmentation du nombre de foci métastatiques à la surface des poumons en comparaison au contrôle. De plus, par une technique de coculture en transwell, les auteurs montrent que le contact direct entre plaquettes et cellules cancéreuses est absolument nécessaire à la surexpression des gènes prométastatiques. La co-incubation des plaquettes avec les cellules cancéreuses provoque également l’activation de la voie NFkB et de manière très intéressante, seul le culot plaquettaire et non le surnageant, permet l’activation de cette voie de signalisation indépendamment de la voie TGF-ß/Smad. L’inhibition de la voie NFkB au sein des cellules Ep5 mutées pour IkB (IkB BSR) abolit l’effet prométastatique induit par l’interaction des plaquettes et du culot plaquettaire avec les cellules cancéreuses. Ces résultats montrent donc une action synergique des voies TGF-ß/Smad et NFkB permettant l’induction de l’EMT et l’augmentation du potentiel invasif et métastatique des cellules cancéreuses.

Cet article montre donc que les cellules cancéreuses, une fois dans la circulation sanguine, par contact direct avec les plaquettes et le TGF-ß1 relargué par les plaquettes, reçoivent des signaux supplémentaires nécessaires au processus métastatique.

Relecteur(s) du Conseil scientifique du GFTC : Corinne Frère

Sources externe ou interne (auteurs, dates, publications…)

Notes et réserves Cet article montre que les interactions entre plaquettes et cellules cancéreuses au cours de la phase intravasculaire jouent un rôle très important dans la formation des métastases. Dans la littérature, le rôle des plaquettes dans le processus de métastases a déjà été décrit. En effet, de par leur agrégation autour des cellules cancéreuses, les plaquettes confèrent des molécules d’adhésion aux cellules cancéreuses leur permettant d’adhérer à l’endothélium et de traverser la barrière endothéliale. Dans cet article, les auteurs montrent que les plaquettes jouent également un rôle sur le comportement cellulaire de par l’activation de voies de signalisation au sein des cellules cancéreuses dans la circulation. Cependant le modèle de métastases expérimentales utilisé est très largement discuté puisque les cellules cancéreuses sont directement injectées dans la circulation sanguine et ne proviennent pas de la tumeur primaire. Il aurait été intéressant d’utiliser des modèles de cancer orthotopique et d’étudier le rôle des plaquettes dans la formation de métastases depuis la tumeur primaire. De plus, il est difficile de comprendre à quelle situation physiopathologique correspondent les temps d’interaction utilisés in vitro, soit 40 heures. Il est également possible que les cellules cancéreuses, une fois dans la circulation sanguine, reçoivent des signaux supplémentaires, autres que ceux provenant des plaquettes. Cet aspect là n’est pas discuté dans cet article.