Edoxaban for treatment of venous thromboembolism in patient groups with different types of cancer: Results from the Hokusai VTE Cancer study

Date: 11 Février 2020

Titre: Edoxaban for treatment of venous thromboembolism in patient groups with different types of cancer: Results from the Hokusai VTE Cancer study

Source URL: doi: 10.1016/j.thromres.2019.11.007.

Mots-clés: Maladie Thromboembolique Veineuse – Site anatomique du cancer – Anticoagulants oraux directs

Auteurs: Mulder FI, van Es N, Kraaijpoel N, Di Nisio M, Carrier M, Duggal A, Gaddh M, Garcia D, Grosso MA, Kakkar AK, Mercuri MF, Middeldorp S, Royle G, Segers A,Shivakumar S, Verhamme P, Wang T, Weitz JI, Zhang G, Büller HR, Raskob G.

Rédacteur: Dr Benjamin CRICHI

Introduction:

Depuis 2008 (1), les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) étaient recommandées en première intention pour le traitement initial (10 jours) et de maintenance (pendant au moins 3 mois, jusqu’à 6 mois et tant que le cancer est actif ou sous traitement) de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) constituée au cours du cancer, avec un niveau de preuve élevé (grade 1A) et ce, en l’absence de contre-indication.

L’étude Hokusai-VTE-Cancer (2), parue en février 2018, était le premier essai clinique randomisé comparant un traitement par Anticoagulant Oral Direct (AOD) versus HBPM chez des patients atteints de cancer ou d’hémopathie maligne et ayant une MTEV, pendant au moins 6 jusqu’à 12 mois.

L’objectif de cette étude était d’analyser les données de sous-groupes des patients inclus dans l’étude Hokusai-VTE-Cancer en fonction des différents sites anatomiques du cancer et des hémopathies malignes, pour préciser les risques relatifs et absolus de survenue d’une MTEV et d’un saignement majeur pour chaque sous-groupe et de compléter l’ensemble des données à 1 an du suivi.

Matériels et méthodes:

L’étude Hokusai-VTE-Cancer (2) a comparé un traitement par Edoxaban vs Daltéparine (traitement de référence) chez 1046 patients atteints de cancer ou d’hémopathie maligne et ayant une MTEV, randomisés en deux groupes et traités pendant au moins 6 jusqu’à 12 mois. Le critère de jugement principal était composite : survenue d’une récidive de MTEV ou d’une hémorragie majeure (fatale et/ou symptomatique dans un organe critique retro péritonéale, péricardique, intraoculaire, intracrânienne et/ou baisse de 2 points d’hémoglobine et/ou nécessité de transfusion d’au moins 2 culots globulaires) (3) au cours du suivi.  Bien que l’essai fut conduit en ouvert, un comité d’adjudication indépendant a interprété chaque évènement déclaré (récidive de MTEV et hémorragie majeure).

Les patients ayant présenté un épisode de MTEV ont été randomisés en deux groupes : groupe Edoxaban (traitement de 5 jours par HBPM suivi d’Edoxaban 60 mg/j en une prise journalière ou 30 mg par jour en une prise journalière en cas de poids<60 kg, d’insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min] ou de traitement par inhibiteurs de la glycoprotéine P) et groupe Daltéparine (200 UI/Kg/j pendant 1 mois puis 150 UI/j). Les patients ont été traités pendant au moins 6 et jusqu’à 12 mois. L’analyse des données fut en intention de traiter.

Résultats :

Le critère de jugement principal composite (récidive de MTEV ou survenue d’une hémorragie majeure) fut observé chez 67/522 patients (12.8%) dans le groupe Edoxaban et chez 71/524 patients (13.5%) dans le groupe Daltéparine (HR, 0.97; IC à 95%, 0.70 to 1.36; p de non infériorité=0.006).

Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes de patients en terme de récidive de MTEV ou d’hémorragie majeure hormis dans le sous-groupe de patients atteints de cancers digestifs dans lequel les hémorragies majeures sous Edoxaban étaient significativement plus nombreuses (12.7% vs 3.6% dans le groupe Daltéparine [Différence de risque 9.2% IC95% 3.2%-15.1%]).

Les résultats concernant les différents sous-groupes de patients sont synthétisés dans le tableau ci-dessous :

  Digestifs Poumon Sein Uro-génitaux Autres gynécologiques Hémopathies malignes
Nombre de patients 305 (29%) 152 (15%) 125 (12%) 138 (13%) 111 (11%) 111 (11%)
Critère de jugement principal (Edoxaban vs Daltéparine) 19.4% vs 15% (ns) 10.4% vs 10.7% (ns) 3.1% vs 11.7% (ns) 13.6% vs 12.5% (ns) 10.4% vs 17.4% (ns) 8.9% vs 10.9% (ns)
Récidive de MTEV (Edoxaban vs Daltéparine) 9.7% vs 13.6% (ns) 9.1% vs 10.7% (ns) 3.1% vs 5% (ns) 9.1% vs 11.1% (ns) 6.3% vs 14.3% (ns) 3.6% vs 7.2% (ns)
Hémorragies majeures (Edoxaban vs Daltéparine) 12.7% vs 3.6% (Différence de risque 9.2% IC95% 3.2%-15.1%) 2.6% vs 0% (ns) 0% vs 3.3% (ns) 4.6% vs 1.4% (ns) 4.2% vs 3.2% (ns) 1.8% vs 3.6% (ns)

Discussion:

Cette étude a permis de prolonger les observations décrites dans l’article princeps par une analyse de sous-groupes  à 6 mois et à un an de suivi de l’ensemble des patients randomisés. Il y eut peu de perdus de vue au cours du suivi (5 patients dans le groupe Daltéparine et 3 patients dans le groupe Edoxaban).

Au total, près d’un tiers des patients inclus étaient atteints de cancers digestifs et les résultats confirment une élévation significative de 9% du risque hémorragique dans cette localisation spécifique dans les 12 premiers mois de traitement. Fait important, cette élévation du risque hémorragique n’est pas notée dans le sous-groupe de cancers uro-génitaux.

Conclusion :

L’étude Hokuzai-VTE-Cancer a ouvert la voie aux AOD dans le traitement de la MTEV au cours du cancer et, bien que non commercialisé en France à ce jour, l’Edoxaban est une alternative de choix aux HBPM dans une majorité de sites de cancers dans le traitement de la MTEV, excepté en cas de localisation gastro-intestinale du fait d’un risque hémorragique significativement plus élevé. Ces constats sont corrélés avec la mise à jour récente des Recommandations de Bonnes Pratiques (4), qui prend désormais en compte la possibilité de prescrire un AOD en première intention dans la MTEV au cours du cancer.

Références:

(1) Debourdeau P, Farge-Bancel D, Bosquet L, et al. 2008 Standards, Options: recommendations for venous thromboembolic events (VTE) treatment and central venous catheter thrombosis (CVCT) management in cancer patients. Bull Cancer 2008;95(7):750-61.

(2) Gary E. Raskob, Ph.D., Nick van Es, M.D., Peter Verhamme, M.D et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. The New England Journal of Medicine. 2018. 378(7):615-624.

(3) Schulman, S.; Kearon, C. (2005). “Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients”. J Thromb Haemost. 3 (4): 692–4. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01204.

(4) Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, Brenner B, Kakkar A, Rafii H, Solymoss S, Brilhante D, Monreal M, Bounameaux H, Pabinger I, Douketis J. 2019 International Clinical Practice Guidelines (ITAC-CPGs) for the Treatment and Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581.