Efficacy of Prophylactic Low–Molecular Weight Heparin for Ambulatory Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Outcomes From the CONKO-004 Trial

Date: Le 31 Octobre 2015

Titre: Efficacy of Prophylactic Low–Molecular Weight Heparin for Ambulatory Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Outcomes From the CONKO-004 Trial

Journal of Clinical Oncology,  June 20, 2015 vol. 33 no. 18 2028-2034

SOURCE URL : http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2014.55.1481

Mots clé : Filtre cave, risque de saignement, anticoagulation, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire

Rédacteur (s) principal (aux) : Uwe Pelzer, Bernhard Opitz, Gerd Deutschinoff, Martina Stauch, Peter C. Reitzig, Sabine Hahnfeld, Lothar Müller, Martina Grunewald, Jens M. Stieler, Marianne Sinn, Timm Denecke, Sven Bischoff,Helmut Oettle, Bernd Dörken, and Hanno Riess

Texte :

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV)  fait partie des complications majeures chez les patients porteurs d’un cancer. Son incidence cumulée est jusqu’à six fois plus élevée chez les patients cancéreux. Les patients porteurs de tumeurs avancées cérébrales, pancréatiques, pulmonaires et gastriques  ont l’incidence la plus élevée pour les complications thromboemboliques veineuses ; 4 à 13 fois plus élevées en cas de maladie métastatique, par rapport aux tumeurs limitées. Le cancer pancréatique est particulièrement agressif, ayant une haute résistance à la chimiothérapie, la mortalité étant de 90%. La survie globale à 5 ans chez les patients porteurs d’un cancer pancréatique avancé non opérable est de <5%. La survenue d’une MTEV chez ces patients altère leur qualité de vie et peut tarder le traitement anticancéreux.

Objectif : d’évaluer l’efficacité de l’enoxaparine pour la prévention primaire de la MTEV symptomatique et son impact sur la survie des patients porteurs d’un cancer pancréatique avancé (non opérable) commençant la chimiothérapie de première ligne.

Méthode : il s’agit d’une étude prospective, ouverte, randomisée, multi centre, incluant des patients de >/18 ans, en ambulatoire, avec un cancer pancréatique avancé (CPA) confirmé histologique, KPS>/=60%, imagerie tumorale récente (<14j), sans MTEV pendant les 2 dernières années, sans insuffisance médullaire, observants, traités par la première ligne de chimiothérapie. Les patients ayant une fonction rénale normale et un index de Karnofsky (KPS)>/=80% étaient traités par gemcitabine, fluorouracil et cisplatine, les autres uniquement par gemcitabine. Les deux groupes ont été randomisés pour recevoir ou non pendant 3 mois de l’enoxaparine 1mg/kg/j, avec une adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale ou thrombopénie. Au-delà de 3 mois, le traitement était continué à dose fixe de 40mg/j jusqu’à la progression de la maladie. Les critères d’exclusion : indication préexistante pour un traitement anticoagulant, hémorragie majeure pendant les 2 dernières semaines, anomalie de l’hémostase, ulcère gastro-duodénal actif, chirurgie majeure les 2 dernières semaines, poids<45kg ou >100kg, grossesse, insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine<30ml/min), hypersensibilité au médicament.

Les résultats :

312 patients ont été inclus dans l’étude de 04/2004 au 01/2009 et 32 cas de MTEV symptomatique étaient diagnostiqués. A 3 mois 15/152 patients dans le groupe observationnel et 2/160 patients dans le groupe enoxaparine présentait une MTEV symptomatique ((HR,0.12;95%CI,0.03 à 0.52; χ²  P=0,001). Le nombre de complications hémorragiques majeures était de 5/152 patients dans le bras observationnel et 7/160 patients dans le bras enoxaparine (HR,1.4; 95%CI,0.35 à 3.72; ; χ²  P=1.0).

L’incidence cumulative globale de la MTEV symptomatique était de 15,1% dans le bras observationnel et 6,4% sous enoxaparine (HR 0,40 ; 95%CI 0,19 à 0,83 ; P=0,01). L’incidence cumulative globale des complications hémorragiques majeures était de 6,9% dans le bras observationnel et 8,3% dans le bras enoxaparine (HR 1,23 ; 95%CI 0,54 à 2,79 ; P=0,63).

La survie médiane sans progression était de 5,42 mois (95%CI 4,21 à 5,78 mois) dans le bras observationnel et 4,99 mois (95%CI 3,71 à 5,52 mois) dans le bras enoxaparine (HR 1,06 ; 95%CI 0,84 à 1,32 ; P=0,64). La survie médiane globale était de 8,02 mois (95%CI 0,87 à 1,38 ; P=0,44) dans le bras observationnel et 8,51 mois (95%CI, 7 ,03 à9,82 mois) dans le bras enoxaparine (HR 1,01 ; 95%CI, 0,87 à 1,38 ; P=0,44).

La MTEV est considérée la 2ème cause de décès chez les patients porteurs d’un cancer, qui ont au même temps un risque plus élevé de complications hémorragiques pendant le traitement anticoagulant. Cette étude montre une diminution significative de l’incidence de la MTEV symptomatique chez les patients atteints d’un cancer de pancréas avancé (HR 0,40), sans augmentation significative des complications hémorragiques sévères (P=0,63)

Notes et réserves

L’étude montre clairement le bénéfice d’un traitement anticoagulant préventif chez les patients porteurs d’un cancer du pancréas avance, néoplasie à risque élevé de complications thromboemboliques veineuses, indication déjà retenue dans les recommandations de bonnes pratiques (JTH 2013).

A remarquer la dose d’enoxaparine choisie pour les premiers 3 mois de traitement, 1mg/kg/jour, posologie plus élevée par rapport à celle utilisée dans des autres études de prophylaxie primaire dans la population générale en conditions d’hospitalisation (MEDENOX, THE-PRINCE). Absence de différence significative entre les deux groupes concernant les complications hémorragiques majeures.

L’absence de bénéfice en termes de survie et de progression de la maladie chez les patients qui ont reçu une prophylaxie de la MTEV est surprenante, car dans des autres études le risque de mortalité était plus élevé chez les patients ayant présenté une complication thromboembolique veineuse symptomatique.

L’utilisation d’un traitement anticoagulant préventif chez les patients porteurs d’un cancer du pancréas avancé, s’avère efficace pour diminuer la fréquence de la MTEV symptomatique, mais n’apporte pas de bénéficie en terme de survie ou progression de la maladie.