Evaluating prophylactic heparin in ambulatory patients with solid tumours: a systematic review and individual participant data meta-analysis.

Date: 1er Décembre 2020

Titre: Evaluating prophylactic heparin in ambulatory patients with solid tumours: a systematic review and individual participant data meta-analysis.

Source URL: doi: 10.1016/S2352-3026(20)30293-3.

Mots-clés: Meta-analyse – Maladie thromboembolique veineuse – Thromboprophylaxie

Auteurs: H. J. Schünemann, M. Ventresca, M. Crowther, M. Briel, Q. Zhou, S. Noble, F. Macbeth, G. Griffiths, D. Garcia, G. H Lyman, M. Di Nisio, A. Iorio, L. Mbuagbaw, I. Neumann, N. van Es, M. Brouwers, G. Guyatt, M. B Streiff, M. Marcucci, T. Baldeh, I. D Florez, O. Gurunlu Alma, Z. Solh, P. M Bossuyt, L. A Kahale, W. Ageno, G. Bozas, H. R Büller, B. Lebeau, R. Lecumberri, C. Loprinzi, R. McBane, K. Sideras, A. Maraveyas, U. Pelzer, J. Perry, C. Klerk, G. Agnelli, E. A Akl

Rédacteur: Dr Benjamin CRICHI  & Dr Christine LE MAIGNAN

Introduction :

La survenue d’une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients avec cancer solide est une complication fréquente (risque annuel 5%) (1), ayant un impact sur la morbi-mortalité des patients (2), sur leur qualité de vie (3) et sur les dépenses de santé (4).

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ont montré leur action anti-tumorale in vitro (5) par :

1) inhibition de l’adhésion des cellules tumorales aux plaquettes par liaison compétitive de l’HBPM avec la molécule d’adhésion P-Sélectine,

2) réduction des capacités d’adhésion endothéliale des micrométastases en servant de substrat héparanase, enzyme produite par la cellule tumorale qui induit une dégradation de la matrice extracellulaire par liaison aux protéoglycanes d’héparane sulfate présentes au niveau de la matrice extracellulaire,

3) activité anti-angiogénique par augmentation du taux de Tissue Factor Pathway Inhibitor empêchant l’activation du couple Facteur Tissulaire/Facteur VII dans la cascade de la coagulation.

Cependant l’action anti-tumorale des HBPM in vivo n’est pas clairement établie (6).

L’objectif de cette étude était d’évaluer le bénéfice de l’administration d’une anticoagulation parentérale à dose prophylactique sur la survie globale de patients atteints de cancer solide, et de déterminer des sous-groupes de patients pour lesquels ce bénéfice serait le plus significatif.

Matériels et méthodes :

Il s’agit d’une méta-analyse d’essais randomisés avec bras contrôle comparant une anticoagulation parentérale (Héparine Non Fractionnée, HBPM) versus placebo ou aucun traitement, chez des patients suivis pour un cancer solide. Les patients étaient exclus lorsqu’ils recevaient une anticoagulation à dose prophylactique pour une autre indication (hospitalisation, chirurgie, affection aiguë, mise en place d’une voie veineuse centrale) ou une anticoagulation à dose curative (pour le traitement d’une MTEV ou d’une fibrillation auriculaire). La recherche bibliographique a été effectuée jusqu’au 14 Mai 2020, à partir des bases de données MEDLINE, EMBASE et Cochrane Library. La qualité des études sélectionnées a été évaluée par la méthode Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).

Le critère de jugement principal était la mortalité de toutes causes, prédéterminée à 1 et 2 ans et pendant la durée de l’essai ainsi que la survenue de tout événement significatif  incluant les thromboses veineuses profondes  embolies pulmonaires, symptomatiques ou non). Les critères de jugement secondaires étaient la survenue d’un saignement majeur ou mineur, d’une thrombopénie et la mesure de la qualité de vie. L’analyse à partir des données individuelles était en intention de traiter.

Résultats :

Au total, 14 essais randomisés avec bras contrôle, colligeant les données individuelles de 8278 patients ont été inclus (hommes 61%, âge moyen 62 ans). Les localisations tumorales les plus fréquentes étaient pulmonaires (55%), coliques et prostatiques (15%), pancréatiques (10%) et mammaires (5%). Les cancers étaient majoritairement au stade métastatique (67%) et traités par chimiothérapie (88%). L’héparinothérapie préventive était poursuivie, selon les études, de 5 semaines à 2 ans.

Au cours du suivi, 2690 patients (65%) traités et 2749 patients (66%) des groupes contrôle sont décédés (RR ajusté 0,98 (IC95% 0,93-1,04)) soit RR 0,99 (0,93-1,06) à un an et 1,00 (0,95-1,06) après 2 ans de suivi. La durée médiane de survie était de 7,83 mois (Ecart InterQuartile 4,31-12,40) dans le groupe anticoagulant versus 7,60 mois (EIQ 4,01-12,30) dans le groupe placebo. Le Hazard Ratio concernant la survenue du décès ajusté sur l’âge, la localisation et le stade tumoral était de 1,01 (IC95% 0,96-1,07). Il n’y avait pas de différence en terme de mortalité des anticoagulants selon la localisation, le stade du cancer, le Performans Status, les traitements anticancéreux concomitants et la molécule utilisée.

Il y avait 158 MTEV dans le groupe HBPM (4,0%) (dont 114 symptomatiques) versus 279 MTEV dans le groupe contrôle (7,1%) (dont 220 symptomatiques) (RR 0,58 (IC95% 0,47-0,71). L’analyse des sous-groupes montrait un bénéfice des anticoagulants parentéraux dans la survenue d’une MTEV symptomatique ou non chez les patients suivis pour un cancer pulmonaire (RR 0,59(IC95% 0,42-0,81)).

On notait 88 (2,1%) saignements majeurs dans le groupe HBPM versus 71 (1,7%) dans le groupe contrôle (RR ajusté 1,27 (IC95% 0,82-1,74)). Il était retrouvé significativement plus de saignements mineurs dans les groupes anticoagulant (n=652 16,6%) que dans les groupes contrôle (n=478 soit 12%) (RR ajusté 1,34 (1,19-1,51).

Discussion :

Cette 1ère méta-analyse de bonne qualité méthodologique porte sur l’impact d’un traitement anticoagulant parentéral prophylactique ambulatoire chez des patients avec tumeur solide. Les données analysées confirment le bénéfice des HBPM sur la survenue d’une MTEV symptomatique ou non et ceci sans augmentation significative du risque de saignement majeur. Le bénéfice en terme de survenue d’un événement thromboembolique est notamment significatif chez les patients suivis pour un cancer broncho-pulmonaire qui constituaient plus de la moitié des sujets  inclus dans cette étude.

Ces données démontrent par contre l’absence de bénéfice des HBPM sur la survie des patients.

Malgré un nombre important de données individuelles analysées, la réduction de mortalité sous HBPM n’a pu être statistiquement démontrée dans les différents sous groupes de patients étudiés (selon le stade et la localisation tumorale) du fait d’une grande hétérogénéité des caractéristiques des tumeurs, de leurs stades, des différents traitements antinéoplasiques administrés, des molécules d’héparine, ainsi que des doses et des durées de traitement.

D’autres limites de ce travail sont l’utilisation de Semuloparine et de Certoparine, non utilisées en pratique clinique et l’absence de données concernant  l’impact des HBPM sur la survie sans progression métastatique et la qualité de vie des patients traités.

Les résultats de cette méta-analyse sont à rapprocher des résultats de l’essai de phase III, multicentrique français, randomisé, ouvert « Anti-tumour effect of low molecular weight heparin in localised lung cancer » (7)  qui, comparant un traitement anticoagulant par Tinzaparine  vs  soins standard sur 553 patients inclus entre août 2007 et juin 2013, n’a pas montré de bénéfice sur la survie des patients (HR 1.24, 95% CI 0.92–1.68; p=0.17) ni sur la survenue d’une rechute. Les doses d’HBPM utilisées dans cet essai étaient supra prophylactiques (100 Ui/kg par jour) car un effet-dose des HBPM a été prouvé dans les études in vitro (8).

Selon les recommandations internationales 2019 (ITAC)  pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer (9), les anticoagulants oraux directs (AOD) sont recommandés avec un grade 1B pour prévenir une MTEV chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique à risque intermédiaire ou élevé de MTEV (score de Khorana ≥2), en l’absence de saignement actif et de risque hémorragique élevé.

Les effets des AOD sur la croissance tumorale et les métastases ne sont pas clairs.  Des données expérimentales dans des modèles animaux ont montré que   les effets des AOD dans les modèles syngéniques varient selon le protocole expérimental utilisé et que les AOD n’affectent pas la progression tumorale ni les métastases dans des modèles de xénogreffe (9). Il n’existe pas à ce jour de données cliniques.

Conclusion :

L’héparinothérapie prophylactique ambulatoire en comparaison avec un placebo ou avec un traitement standard permet une réduction significative du risque de survenue d’une MTEV sans augmentation du risque de saignement majeur  chez les patients avec tumeur solide.  La thromboprophylaxie n’améliore pas la survie globale des patients à 1an ni à 2 ans.

Bibliographie :

  • Akl EA, Kahale LA, Hakoum MB, et al. Parenteral anticoagulation in ambulatory patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017; 9: CD006652.
  • Khorana AA, Francis CW, Culakova E et al. Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):484-90.
  • Lloyd AJ, Dewilde S, Noble S, Reimer E, Lee AYY. What impact does venous thromboembolism and bleeding have on cancer patients’ quality of life ? Value in Health. 21 (2018) 449-455.
  • Khorana AA, Dalal MR, Lin J, Connolly GC. Health care costs associated with venous thromboembolism in selected high-risk ambulatory patients with solid tumors undergoing chemotherapy in the United States. ClinicoEconomics and outcomes research. 2013; 5: 101–108.
  • Ludwig RJ, Alban S, Bistrian R, Boehncke WH, Kaufmann R, Henschler R, Gille J. The ability of different forms of heparins to suppress P-selectin function in vitro correlates to their inhibitory capacity on bloodborne metastasis in vivo. Thromb Haemost. 2006 Mar;95(3):535-40.
  • Akl EA, Kahale L, Barba M, et al. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2014; 7: CD006650.
  • Meyer G, Besse B, Doubre H, et al Anti-tumour effect of low molecular weight heparin in localised lung cancer: a phase III clinical trial. Eur Respir J 2018; 52: 1801220
  • Mousa SA, Mohamed S Inhibition of endothelial cell tube formation by the low molecular weight heparin,tinzaparin, is mediated by tissue factor pathway inhibitor.Thromb Haemost 2004; 92: 627–633.
  • Safa Najidha, Henri H. Versteegb, Jeroen T. Buijsb A systematic review on the effects of direct oral anticoagulants on cancer growth and metastasis in animal models., Thrombosis Research 2020 ; 187 :18-27