Evaluation of the safety and effectiveness of direct oral anticoagulants and low molecular weight heparin in gastrointestinal cancer-associated venous thromboembolism

Date : 03/01/2020

Titre : Evaluation of the safety and effectiveness of direct oral anticoagulants and low molecular weight heparin in gastrointestinal cancer-associated venous thromboembolism.

Source URL : doi: 10.4251/wjgo.v11.i10.866

Mots clés : Anticoagulants oraux directs ; Héparine de bas poids moléculaire ; Cancer gastro-intestinal ; Maladie thromboembolique veineuse ; Thrombose associée aux cancers ; Risque clinique

Auteurs : Recio-Boiles A, Veeravelli S, Vondrak J, Babiker HM, Scott AJ, Shroff RT, Patel H, Elquza E, McBride A

Rédacteur : Dr Raphaël MIRAILLES

Texte :

Introduction :

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) touche fréquemment les patients atteints de cancer et particulièrement en cas de stade avancé. Comparativement aux patients indemnes de cancer, la MTEV associée aux cancers (CAT) est associée à un risque de récidive et de saignement plus élevé(1). Chez les patients avec cancer le risque de décès est augmenté par la survenue d’une MTEV. Selon les recommandations internationales (2) du traitement de la MTEV au cours du cancer les HBPM ou les AOD doivent être utilisés pour une durée minimale de 6 mois [Grade 1A].  Après 6 mois de traitement, la décision de poursuivre ou d’arrêter les anticoagulants (AOD ou HBPM) est basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque, de la tolérance, de la préférence des patients et de l’activité tumorale [Avis d’experts]. 

Les cancers gastro-intestinaux (CGI) qui ont un risque hémorragique sous traitement anticoagulant plus important par rapport aux autres tumeurs solides, ont également une incidence plus élevée de MTEV, notamment en cas de cancer gastro-œsophagien (50 cas de MTEV pour 100 patients-années) ou pancréatique (20 cas de MTEV pour 100 patients-années). L’introduction des AOD depuis 2018 comme une alternative thérapeutique aux HBPM a été envisagée au vu des résultats du 1er essai contrôlé randomisé en ouvert HOKUSAI(3) (n=1050), qui objectivait la non infériorité de l’edoxaban (60 mg en une prise/jour) par rapport à la daltéparine (200 IU/kg une fois par jour pendant 1 mois, puis 150 IU/kg/J) sur la récidive de MTEV mais ce au prix d’une augmentation du nombre d’évènements hémorragiques majeurs (7% vs 4%, p=0.04) alors que les hémorragies non majeures et la survie globale étaient semblables entre les 2 groupes.

Aussi, les auteurs ont analysé rétrospectivement les facteurs de risques, l’efficacité et la sécurité du traitement par AOD et HBPM chez les patients avec CGI et présentant une MTEV

Matériel et méthode :

Analyse rétrospective des patients avec CGI (cancers gastro-œsophagiens ou jonctionnels, cancers pancréatiques, tumeurs neuroendocrines, cancers colorectaux, cancers anaux et hépatobiliaires) et traités par AOD ou HBPM pour MTEV, symptomatique ou non, traitée à l’Université du Centre de Cancer d’Arizona (UACC) entre novembre 2013 et février 2017. Le diagnostic de MTEV reposait sur les résultats des : doppler veineux pour la thrombose veineuse profonde (TVP), angioscanner, scintigraphie de ventilation-perfusion et/ou pour les embolies pulmonaires (EP) un protocole d’angiographie par scanner ou IRM avec injection de produit de contraste.

Le critère de jugement principal était la récidive de TVP ou d’une EP fatale ou non à 6 mois. Un évènement hémorragique majeur (HM) était défini par une chute du taux d’hémoglobine de 2 g/dL ou plus, la transfusion de 2 culots globulaires ou plus, une hémorragie d’un site critique (intracérébrale, intramédullaire, intraoculaire, rétropéritonéal, intra-articulaire, péricardique ou intramusculaire avec syndrome des loges) ou une hémorragie conduisant à un décès.

Etaient inclus les patients atteints de CGI actifs à tout stade avec MTEV diagnostiquée depuis plus ou moins 6 mois par rapport au diagnostic de cancer et sous traitement par rivaroxaban, apixaban ou enoxaparine pour une durée minimale de 6 mois à des dose conformes aux recommandations de la FDA pour le traitement de MTEV. Etaient exclus les patients traités par AOD ou HBPM pour une autre raison qu’une MTEV.

Résultats :

Parmi les 106 patients avec MTEV associée à un CGI inclus dans l’étude, 29 furent traités par apixaban, 37 par rivaroxaban et 40 par enoxaparine. Ces patients étaient représentatifs des CGI associés à une MTEV : 70% avaient un cancer récidivant ou métastatique, 40.5% avaient un cancer du pancréas, 30% avaient un score de Khorana >3 et 43.5% étaient en cours de chimiothérapie.

La récidive d’une MTEV à 6 mois fut observée chez : 7.5% (n=3) des patients sous enoxaparine, 6.8% (n=2) des patients sous apixaban et 2.7% (n=1) des patients sous rivaroxaban sans différence significative entre ces 3 traitements.

Les évènements hémorragiques majeurs à 6 mois concernaient 5% (n=2) des patients sous enoxaparine, 6.8% (n=2) des patients sous apixaban et 21.6% (n=8) des patients sous rivaroxaban avec une différence significative entre les traitements par rivaroxaban et enoxaparine.

Les éléments significatifs pour prédire la survenue d’une récidive de MTEV ou d’un évènement hémorragique majeur étaient : un traitement systémique actif (OR=5.1%), un haut score de Khorana (OR=5.5), un tabagisme actif (OR=6.7), un cancer du pancréas (OR=6.8%), un cancer de stade IV (OR=9.9). Le risque de décès était significativement plus élevé (OR=17.4) chez les patients avec récidive de MTEV ou un HM par rapport aux autres.

Discussion/conclusion :

L’objectif du traitement de la MTEV chez les patients avec cancer est de réduire la morbidité et la mortalité en trouvant un équilibre entre le risque de récidive et de saignement.

Après plusieurs années pendant lesquelles un traitement par HBPM pendant au moins 3 mois voire 6 mois a constitué la référence du traitement de la MTEV au cours du cancer, plusieurs méta-analyses et 2 essais prospectifs randomisés (Hokusai(3), AMPLIFY(4)) ont montré la non infériorité d’un traitement par AOD concernant le risque de récidive mais avec une augmentation du risque de saignement majeur et notamment en cas de CGI. Cette augmentation de risque d’HM concerne principalement les traitements par edoxaban et rivaroxaban.

Au total, cette étude illustre une efficacité similaire de l’enoxaparine, de l’apixaban et du rivaroxaban dans la prévention du risque de récidive de MTEV dans le cadre de CGI mais avec un risque d’évènement hémorragique majeur significativement plus important sous rivaroxaban.

Lors de sa publication, cette étude était la première et la plus large analyse rétrospective de l’efficacité et de la sécurité à long terme des AOD dans le traitement de la MTEV chez les patients atteints de CGI. Ses principales limites sont le faible nombre de chaque type de CGI et le caractère rétrospectif ne permettant pas la prise en compte des évènements hémorragiques non majeurs.

Elle souligne l’importance de l’utilisation très prudente des AOD pour le traitement de la MTEV chez les patients avec cancer à haut risque hémorragique et de collecter d’autres données selon les classes respectives d’AOD en fonction des patients traités. 

Références :

  1. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1846-1850.
  2. Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, Brenner B, Kakkar A, Rafii H, Solymoss S, Brilhante D, Monreal M, Bounameaux H, Pabinger I, Douketis J. 2019 International Clinical Practice Guidelines (ITAC-CPGs) for the Treatment and Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Patients with CancerLancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581.
  3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, Grosso MA, Kakkar AK, Kovacs MJ, Mercuri MF, Meyer G, Segers A, Shi M, Wang TF, Yeo E, Zhang G, Zwicker JI, Weitz JI, Büller HR; Hokusai VTE Cancer Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378:615-624.  Raskob31
  4. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Gallus AS, Lee TC, Pak R, Raskob GE, Weitz JI, Yamabe T. Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: results from the AMPLIFY trial. J Thromb Haemost. 2015;13:2187-2191.