Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors

Date : 08 Avril 2019

Titre : Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors

Source URL doi: 10.1056/NEJMoa1814051

Mots clés : Anti-Xa- Anticoagulants oraux directs-Hémorragie- Antidote- Andexanet alfa

Auteurs : Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, Yue P, Bronson MD, Lu G, Conley PB, Verhamme P, Schmidt J, Middeldorp S, Cohen AT, Beyer-Westendorf J, Albaladejo P, Lopez-Sendon J, Demchuk AM, Pallin DJ, Concha M, Goodman S, Leeds J, Souza S, Siegal DM, Zotova E, Meeks B, Ahmad S, Nakamya J, Milling TJ Jr; ANNEXA-4 Investigators.

Rédacteur : Dr. Corinne FRERE

Texte :

L’andexanet alpha est un Facteur Xa (FXa) recombinant modifié qui présente une haute affinité pour les inhibiteurs directs du FXa, les complexes héparines-antithrombines et le fondaparinux. A la différence du FXa, l’adexanet alfa est dépourvu d’activité catalytique. Des études réalisées in vitro, chez l’animal et chez le volontaire sain, ainsi que deux essais de phase 3 (ANNEXA-A et ANNEXA-R) ont confirmé l’efficacité biologique de l’andexanet alpha pour antagoniser les anticoagulants oraux directs.

Récemment, les résultats de l’étude de phase 3b/4 ANNEXA-4, étude multicentrique (63 centres), prospective, en ouvert, ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.

Cette étude a inclus 352 patients avec hémorragie aiguë majeure survenue dans les 18 heures après la prise d’un traitement par apixaban (55%), rivaroxaban (36%), edoxaban (3%) ou enoxaparine (6%). Les hémorragies majeures étaient définies comme suit : hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, hémorragie avec signes de sévérité hémodynamique, diminution du taux d’hémoglobine > 2g/dl ou anémie < 8g/dl, saignement critique dans un organe vital. Les critères d’exclusion étaient la présence d’un hématome intracrânien de volume > 60cc, un score de Glasgow <7, l’injection préalable de produits sanguins, l’utilisation d’un autre anticoagulant, et une chirurgie programmée dans les 12h.

L’âge moyen des patients était de 77 ans et 53% étaient de sexe masculin. La majorité d’entre eux présentaient une hémorragie intracrânienne (64%) ou gastro-intestinale (26%).  Les patients ont reçu un bolus d’andexanet alfa, suivi d’une perfusion du produit durant 2 heures. Tous les patients ont été suivis pendant 30 jours.

Chez les patients traités par apixaban, le bolus d’andexanet alfa a permis de réduire l’activité anti-Xa de 92% (149,7 ng/mL avant administration d’andexanet alfa versus 11,1 ng/mL après le bolus d’andexanet alfa). Chez les patients traités par rivaroxaban, le bolus d’andexanet alfa a permis, de façon similaire, de réduire l’activité anti- Xa de 92% (211,8 ng/mL avant administration d’andexanet alfa versus 14,2ng/mL après le bolus d’andexanet alfa).

L’activité hémostatique était évaluable chez 249/352 patients, et 82 % des patients évalués avaient une activité hémostatique jugée soit bonne, soit excellente, selon des critères prédéfinis, 12 heures après la perfusion.

Quarante-neuf patients (14%) sont décédés et 34 patients (10%) ont présenté un accident thrombotique dans les 30 jours suivant le traitement par andexanet alfa.

En résumé, chez ces patients dont les deux tiers avaient des hémorragies intracrâniennes, le bolus d’andexanet alfa a permis de diminuer de façon drastique l’activité anti-Xa et de rétablir une bonne activité hémostatique.

Malgré ces résultats encourageants, notons que cette étude comporte des limites, dont la définition de « l’excellente ou la bonne activité hémostatique » (par exemple, pour les hémorragies cérébrales, augmentation de moins de 35% de la taille de l’hématome), et l’absence de groupe contrôle.

Par ailleurs, la courte demi-vie du produit, nécessitant une perfusion de 2 heures, et son coût élevé constituent des limites majeures à son utilisation.

Une étude randomisée (NCT03661528) qui inclura 440 patients avec hémorragie intracrânienne traités par andexanet alfa versus prise en charge habituelle est planifiée ; elle permettra de clarifier le bénéfice apporté par l’andexanet alfa dans la prise en charge des hémorragies intracrâniennes chez les patients traités par inhibiteurs du FXa.