Incidence of thromboembolism in patients with melanoma on immune checkpoint inhibitor therapy and its adverse association with survival.

Date: 1er Février 2021

Titre: Incidence of thromboembolism in patients with melanoma on immune checkpoint inhibitor therapy and its adverse association with survival.

Source URL: doi: 10.1136/jitc-2020-001719.

Mots-clés : Inhibiteurs de check-points immunitaires ; Mélanome ; Thrombose

Auteurs : Sussman TA, Li H, Hobbs B, Funchain P, McCrae KR, Khorana AA.

Rédacteur : Dr Corinne FRERE

Introduction :

Les inhibiteurs de check-points immunitaires (ICI) ont révolutionné la prise en charge des mélanomes métastatiques. Ils permettent d’obtenir des réponses thérapeutiques durables, même après l’arrêt du traitement. Un anticorps monoclonal anti CTLA-4, l’ipilimumab, et deux anticorps monoclonaux anti-PD1, le pembrolizumab et le nivolumab, ont obtenu l’AMM dans cette indication. L’association nivolumab-ipilimumab est l’option la plus efficace mais au prix d’une toxicité importante.

Les ICI sont en effet responsables de nombreux effets indésirables incluant des complications cutanéo-muqueuses (rash, vitiligo, exacerbation de psoriasis, lichen), digestives (diarrhée, colites inflammatoires), endocriniennes (insuffisance hypophysaire, thyroïdite), pulmonaires, rhumatologiques, neurologiques, rénales, cardiaques (myocardites)… 

Le risque de survenue d’un épisode de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ou de thrombose artérielle (TA) associé à l’utilisation des ICI chez les patients atteints de mélanome est cependant mal documenté à ce jour.

Méthodes et résultats :

Cette étude rétrospective monocentrique (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute) a inclus 228 patients atteints de mélanome traités par ICI entre juillet 2015 et décembre 2017.

Les épisodes de MTEV [thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (PE), ou thrombose veineuse viscérale (TVV)] et de thrombose artérielle [infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), embolie artérielle périphérique, accident ischémique transitoire (AIT)] ont été colligés rétrospectivement. Le score de Khorana a été calculé pour chaque patient.

L’âge médian était de 65 ans (23–91 ans), et 67% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients (81.1%) avait un mélanome de stade IV, et 11% d’entre eux présentaient des métastases cérébrales au moment de l’initiation du traitement par ICI. Vingt patients sur 228 (8,8%) avaient un antécédent de MTEV et 29 (12,7%) un antécédent de maladie coronarienne. La molécule la plus utilisée était le pembrolizumab (38,7%), suivie de l’association nivolumab-ipilimumab (29,4%).

Au cours d’un suivi médian de 27,3 (9,3–38,9) mois, 37 (16,2%) épisodes de MTEV (17 TVP, 9 EP, 2 TVV et 10 évènements combinés) et 14 (6,1%) épisodes de thrombose artérielle (8 AVC, 5 IDM et 1 AIT) ont été observés. L’incidence cumulée de MTEV après initiation de l’ICI a été de 9,3% (IC à 95% : 6,0% à 13,6%) à 6 mois et de 16,0% (IC à 95% : 11,6% à 21,2%) à 12 mois. Les taux d’incidence cumulée de MTEV étaient plus élevés en cas d’association nivolumab-ipilimumab qu’en cas de monothérapie (16,7% vs 5,0% à 6 mois et 21,3% vs 9,5%, à 12 mois ; p = 0,02). En analyse multivariée, l’association nivolumab-ipilimumab (HR 2,70 ; IC à 95% : 1,28 à 5,70 ; p = 0,009), un score de Khorana ≥ 1 (HR 2,24 ; IC à 95% : 1,06 à 4,74 ; p = 0,03), des antécédents de maladie coronarienne (HR 2,71 ; IC à 95% : 1,16 à 6,29 ; p = 0,02) et la présence d’un traitement anticoagulant au moment de l’initiation des ICI (HR 4,14 ; IC à 95% : 1,60 à 10,7 ; p = 0,003) étaient significativement associés au risque de thrombose.

La médiane de survie était significativement diminuée chez les patients ayant présenté un épisode thrombotique (HR 2,27 ; IC à 95% : 1,36 à 3,79 ; p = 0,002) après ajustement pour l’âge et le stade.

Conclusion :

Cette étude rétrospective est la première à avoir évalué le risque thrombotique lié à l’utilisation des ICI chez les patients atteints de mélanome. Elle suggère qu’en cas de traitement par ICI, le risque de complications thrombotiques est élevé, et que la survenue d’un évènement thrombotique sous ICI est associée à une survie diminuée, indépendamment du stade du mélanome. Elle souligne l’intérêt d’une évaluation multidisciplinaire avant initiation d’un traitement par ICI et la nécessité d’évaluer le bénéfice d’une thromboprophylaxie dans ce contexte.