Prophylaxie primaire de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux ambulatoires

Prophylaxie primaire de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux ambulatoires

Connors JM.

Prophylaxis against venous thromboembolism in ambulatory patients with cancer.

N Engl J Med. 2014 Jun 26;370(26):2515-9.

Il existe actuellement un niveau de preuve suffisant pour entreprendre une prophylaxie primaire de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez certains patients cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie et cette recommandation fait partie de tous les guidelines actuellement disponibles (ASCO, NCCN, ISTH). Cependant cette prévention n’est pas du tout passée dans les pratiques oncologiques.

Cette revue du New England Journal of Medicine fait le point des données et des réticences qui font obstacle dans la communauté cancérologique.

 

Rappels sur la MTEV au cours du cancer

L’auteur reprend les données classiques sur la MTEV au cours du cancer : augmentation de la fréquence liée à la pathologie néoplasique, plus mauvais pronostic des cancers avec MTEV, rappel des facteurs de risque de MTEV au cours du cancer que sont le statut métastatique, les chimiothérapies, les facteurs classiques comme la chirurgie, l’alitement ou une thrombophilie pré existante. Il introduit cependant des données qui sont un peu moins classiques en France à savoir le concept de non-event. L’Institut de Médecine des États Unis a ainsi déclaré comme erreur médicale toute MTEV liée à une hospitalisation et due à une mauvaise prévention. A ce titre les assurances nord américaines émettent des avis de remboursement défavotrables des ETV post chirurgie orthopédique prothétique. En France ce concept existe déjà sous la forme du recours contre tiers lorsque l’assurance maladie se retourne contre une personne physique ou morale ayant provoqué indûment des soins. Ce recours contre tiers n’est réellement pratiqué que pour les accidents de circulation où les assurances automobiles sont mises en jeu mais commence à émerger pour les infections nosocomiales.

 

La stratification du risque de MTEV chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie

C’est à ce niveau que les différences existent et entraînent des recommandations différentes suivant les guidelines.

Schématiquement il est possible d’opposer l’approche nord américaine reposant sur un score de risque et l’approche plus européenne se basant sur les facteurs de risques liée à la pathologie cancéreuse et à son traitement.

Le seul score pronostic validé est le score de Khorana reproduit dans le tableau ci dessous issu de l’article.

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Les patients avec un score bas de 0 ont un risque de MTEV de 0,3%, ceux avec un score intermédiaire de 1 ou 2 de 2% et ceux avec un score élevé de 3 ou plus de 6,7%.

Les tumeurs les plus thrombogènes sont le myélome et le cancer du pancréas. Le taux de thrombose veineuse au cours des myélomes traités par IMIDS associés à la dexaméthasone ou à la chimiothérapie des premières séries sans prophylaxie pouvait atteindre 28 à 75%. L’incidence de MTEV se situe entre 15 et 20% pour les cancers du pancréas traités par chimiothérapie.

 

Les recommandations disponibles

Comme le montre le tableau ci dessous, la prophylaxie du myélome traité en première ligne par IMIDS associés soit à la dexaméthasone soit à la chimiothérapie est recommandée par l’ensemble des groupes. Le niveau de recommandation est variable mais reflète en fait plus la méthode de cotation retenue par les analystes que de réelles divergences. Ainsi le niveau de preuve est jugé plus faible par l’ACCP ce qui conduit à une suggestion et non une recommandation alors que les données de la littérature analysées sont les mêmes et ne reposent en fait que sur deux études prospectives.

 

  Point de vue de l’auteur ACCP(Kearon) ASCO(Lyman) NCCN(Streiff) ISTH(Farge)
Recommandations de prophylaxie
Myélome + IMIDs + dexa HD ou CT (ou autre FDR MTEV oui suggérée oui oui oui
Cancer à fort risque MTEV (pancréas estomac)autre FDR MTEV +autre FDR MTEV – oui 

à discuter

suggérée 

non

à discuter 

à discuter

à discuter 

à discuter

oui (pancréas) 

à discuter

Cancer à risque intermédiaire de MTEV (poumon, ovaire, LNH, SNC, vessie)autre FDR MTEV +autre FDR MTEV – à discuter

 

non

suggérée

 

non

à discuter

 

à discuter

non

 

non

 

non sauf poumon

cancer bas risque de MTEVautre FDR MTEV +autre FDR MTEV – à discuternon suggéréenon à discuterà discuter nonnon nonnon

 

Les choses apparaissent plus disparates pour les cancers dits à haut risque de MTEV. Le cancer du pancréas est classé dans cette catégorie par tous les groupes, globalement la prophylaxie est dans ce cas envisagée par l’ASCO, l’ACCP, le NCCN et recommandée par l’ISTH. Les données sont moins concordantes pour les autres localisations, les équipes nord américaines se basant sur le score de Khorana et les équipes européennes réfléchissant plus tumeur par tumeur.

Enfin pour les cancers à bas risque de MTEV le consensus est de ne pas faire de prophylaxie.

Les freins à la prévention de la MTEV

Les deux études randomisées avec placebo sur la prophylaxie primaire chez les patients traités par chimiothérapie sont SAVE ONCO (Agnelli 2012) et PROTECHT (Agnelli 2009).

PROTECHT a randomisé 1150 patients traités soit par nardroparine soit par placebo avec une réduction absolu du taux d’ETV de 50% : 2% vs. 3,9%. Les données de SAVE ONCO sont superposables avec 3212 patients : 1,2% de MTEV dans le groupe sémuloparine contre 3,4% pour le groupe placebo. Dans les deux études les complications hémorragiques aussi bien mineures que majeures ne sont pas augmentées par les anticoagulants.

Un tel gain de 2% sans effet secondaire aurait suffi à faire changer les pratiques de la communauté cancérologique pour n’importe quelle chimiothérapie mais n’a eu aucun effet pour la MTEV.

Le premier frein à la mise en pratique de la prophylaxie mis en avant dans cette revue est la discordance entre le taux de MTEV anormalement bas dans ces deux études dans le bras placebo faisant douter de l’applicabilité de cette pratique à l’ensemble des patients. A ce sujet l’auteur rapporte les données de bases de remboursement de santé nord américaines où le taux de MTEV à un an atteint 13,5% sur un effectif de 27479 malades. Cette différence d’incidence de MTEV entre les deux études cliniques et la pratique courante peut en partie s’expliquer par la fréquence des embolie pulmonaires découvertes fortuitement sur les scanners de surveillance et qui ne sont pas prises en compte par PROTECHT et SAVE ONCO.

L’autre obstacle est l’absence dans ces deux travaux d’un des deux critères forts de jugement habituellement retenus dans les études cancérologiques à savoir une augmentation de la survie globale ou du moins de la survie sans récidive des patients sous anticoagulation préventive. A ce sujet il faut rappeler que la tendance actuelle est de considérer en cancérologie comme critère absolu la survie globale, la survie sans récidive est de moindre poids et tend à être supplantée par la qualité de vie. De fait, actuellement aucune donnée ne permet de savoir si la prophylaxie primaire au cours des chimiothérapies entraîne un gain de survie globale et sans récidive) ou de qualité de vie.

Le risque hémorragique est également mis en avant par les cancérologues notamment en association avec la chimiothérapie, potentielle source de thrombopénie. L’auteur rappelle que le taux d’hémorragies mineures et majeures était dans PROTECHT et SAVE ONCO identique dans les deux groupes bien que PROTECHT n’ait pas une puissance suffisante pour mettre en évidence une différence dans les complications hémorragiques. Les anticoagulants sont contre indiqués classiquement en dessous de 50 G/L de plaquettes mais l’auteur suggère que ce seuil peut s’abaisser chez les patients à haut risque de MTEV à 30 G/L. Il n’y a cependant aucun niveau de preuve pour justifier une telle recommandation, les données étant issues des études du traitement et non de la prévention de la MTEV au cours du cancer.

 

Conclusions

Malgré une stratification du risque de MTEV et des niveaux de preuve différents il est possible de dégager de l’ensemble des recommandations une indication de prophylaxie dans les tumeurs hautement thrombogènes que sont le myélome et le pancréas (+/- estomac et poumon). Cette prévention est encore loin d’être appliquée et doit au préalable reposer sur une analyse préalable du rapport bénéfices / risques mettant en balance le risque de MTEV et celui d’hémorragies. Les cas difficiles peuvent se discuter dans les réunions de concertation pluridisciplinaire thrombose cancer.

Nous ne sommes qu’aux balbutiements de la prophylaxie dans cette population. Il reste du chemin à parcourir sachant qu’il a fallu un dizaine d’années pour faire passer les HBPM dans les pratiques en curatif.

 

Références

Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double- blind study. Lancet Oncol 2009;10:943-9.

Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for can- cer. N Engl J Med 2012;366:601-9.

Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:Suppl: e419S-e494S.

Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous thromboembolism pro- phylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical On- cology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013;31:2189-204.

Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, et al. Venous thromboembolic disease. J Natl Compr Canc Netw 2013;11: 1402-29.