The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: an individual patient data meta-analysis.

Date: 04 Mai 2020

Titre: The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: an individual patient data meta-analysis.

Source URL: doi: 10.1111/JTH.14824

Mots-clés: Maladie Thromboembolique Veineuse ; Score prédictif ; Thromboprophylaxie

Auteurs: N. van Es, M. Ventresca, M. Di Nisio, Q. Zhou, S. Noble, M. Crowther, M. Briel, David Garcia, G. H. Lyman, F. Macbeth, G. Griffiths, A. Iorio, L. Mbuagbaw, I. Neumann, Jan Brozek, Gordon Guyatt, Michael B Streiff, Tejan Baldeh, Ivan D Florez, Ozlem Gurunlu Alma, Giancarlo Agnelli, W. Ageno, M. Marcucci, G .Bozas, G. Zulian, A. Maraveyas, B. Lebeau, R. Lecumberri, K. Sideras, C. Loprinzi, R. McBane, U. Pelzer, H. Riess, Z. Solh, J. Perry, L.A Kahale, P.M Bossuyt, C. Klerk, H.R Büller, E.A Akl, H. Schünemann.

Rédacteur: Dr Benjamin CRICHI

Introduction :

Selon les recommandations internationales 2019 ITAC pour la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) au cours du cancer (1), une thromboprophylaxie par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) n’est pas systématiquement recommandée chez les patients traités par chimiothérapie ambulatoire.

Le score de Khorana (2) pour prédire la survenue de MTEV au cours du cancer est le score le plus utilisé dans la littérature et en pratique clinique (Annexe). Il est basé sur 5 items évalués avant administration de la chimiothérapie : 1) le site anatomique du cancer ; 2) l’ indice de masse corporelle (IMC) ; 3) le taux de plaquettes ; 4) le taux de de leucocytes ; 5) le taux d’hémoglobine. Ce score permet de définir 3 niveaux de risque de survenue de MTEV dans les 6 mois chez un patient avec cancer traité par chimiothérapie ambulatoire : risque faible (score=0) (0,5 %), risque intermédiaire (score=1 ou 2) (2%) et risque élevé (score ≥ 3) (7%). Il a été développé dans une cohorte de dérivation et validé prospectivement dans une cohorte de validation en 2008 (2), puis dans plusieurs cohortes externes (3). Cependant, les performances du score de Khorana diffèrent selon le type de cancer.

L’objectif de cette étude était d’évaluer les performances du score de Khorana chez des patients traités par chimiothérapie ambulatoire à haut risque de développer une MTEV en fonction de différents sites anatomique de cancers.

Matériels et méthodes :

Il s’agit d’une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés utilisant un traitement anticoagulant parentéral (HBPM ou Héparine Non Fractionnée (HNF) ou Fondaparinux) à dose prophylactique versus placebo chez des patients atteints de cancer en cours de chimiothérapie ambulatoire. La recherche bibliographique a été effectuée à partir des bases de données EMBASE, MEDLINE et la Cochrane Library jusqu’en Janvier 2017. La qualité des études sélectionnées a été évaluée par la méthode Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Le score de Khorana a été calculé à partir de données individuelles des patients inclus en ajoutant une modification de Ay et al (4) classant les tumeurs cérébrales primitives comme étant à très haut risque de MTEV. Les performances du score de Khorana ont été évaluées chez les patients sous placebo, classés en deux groupes : intermédiaire/bas risque d’une part, haut risque d’une autre part. Le critère de jugement principal était la survenue d’une MTEV symptomatique ou non, objectivée dans les 6 mois suivant la randomisation. Les critères de jugement secondaires étaient la survenue d’une thrombose veineuse profonde ou d’une embolie pulmonaire symptomatique, la survenue d’une hémorragie majeure ou la mortalité toute cause.

Résultats :

Au total, 7 études colligeant les données clinico-biologiques de 3293 patients d’âge moyen 61 ans, dont 59% d’homme, suivis pendant au moins 6 mois en observation ou recevant un placebo ont incluses dans cette méta-analyse, dont 4 études effectuées en aveugle et 3 en ouvert. Plus de la moitié des patients (58%) étaient suivis pour un cancer pulmonaire, 14% pour un cancer colo-rectal, 8% pour un cancer du pancréas, 6% pour un cancer gastrique et 3% pour une tumeur cérébrale primitive. Plus de deux tiers des tumeurs (68%) étaient métastatiques.

Quatre cent deux patients (12%) étaient classés à bas risque, 2121 (62%) à risque intermédiaire et 770 (23%) à haut risque selon le score de Khorana. L’incidence cumulée de MTEV à 6 mois de suivi était de 6.4% chez les patients à risque bas/intermédiaire versus 9.8% chez les patients à haut risque (OR 1.6 ; IC95% 1.1-2.2 p=0.006).

Chez les patients suivis de manière ambulatoire pour un cancer pulmonaire, il n’y a pas de différence significative dans la survenue d’une MTEV chez les patients à haut risque versus risque intermédiaire/bas (OR 1.1 ; IC95% 0.72-1.7) en comparaison aux autres localisations (OR 3.2 ; IC95% 1.8-5.6 ; p=0.002).

Un score de Khorana ≥3 était significativement associé à la survenue d’une MTEV au cours du suivi uniquement chez les patients atteints du cancer du pancréas (OR 2.2 ; IC95% 1.02-4.9).

Parmi les 1514 patients avec score de Khorana ≥3 et traités par anticoagulation par voie parentérale, l’incidence cumulée de MTEV était de 3.7% (IC95% 2.1-6.4) versus 9.8% (IC95% 6.3-15) chez les patients sous placebo (OR 0.36; IC95% 0.22-0.58 p<0.001). L’utilisation d’une HBPM chez ces patients a permis une réduction du risque relatif de survenue d’une MTEV de 64% par rapport au groupe contrôle (OR 0.36 ; IC95% 0.22-0.58) sans hausse significative du risque hémorragique (OR 1.1 ; IC95% 0.59-2.1).

Discussion :

Cette méta-analyse, de bonne qualité méthodologique, a permis une solide évaluation des performances du score de Khorana qui ne semble pas être adapté dans la détection de patients suivis pour un cancer pulmonaire de manière ambulatoire.

Les performances hétérogènes du score de Khorana sont retrouvées dans une autre méta-analyse récente (5) (cf POS du 22/02/2019) et peuvent être expliquées par l’absence de marqueurs peu spécifiques associés à des sites anatomiques de cancers très hétérogènes. 

Dans cette étude, on note la présence de seulement 8 sites anatomiques de cancer dont les tumeurs cérébrales primitives et les cancers de la vessie comportant un faible nombre de patients, limitant l’interprétation des résultats chez ces sous-groupes de patients. On note, de plus, l’absence dans cette étude de patients suivis pour une hémopathie maligne bien que le score de Khorana classifie à risque intermédiaire d’emblée les patients suivis pour un lymphome.

Conclusion :

Cette méta-analyse de sept essais contrôlés randomisés, basée sur des données individuelles de patients sous chimiothérapie ambulatoire, souligne les limites du score de Khorana dans la stratification du risque de MTEV chez les patients suivis pour un cancer pulmonaire en comparaison aux autres sites anatomiques de cancers, et argumente en faveur de l’efficacité des HBPM dans la prévention de la MTEV sans hausse significative du risque hémorragique chez les patients ayant un score de Khorana à haut risque. Une recherche de nouveaux biomarqueurs dosables en routine clinique serait nécessaire afin d’améliorer la détection de patients à haut risque de survenue de MTEV en cas de chimiothérapie ambulatoire.

Annexe : score de Khorana

Variable Points
Cancer du pancréas, de l’estomac 2
Cancer du poumon, de vessie, testiculaire, de la sphère gynécologique ou lymphome 1
Plaquettes > 350 000 /mm3 1
Taux d’hémoglobine < 10 g/dL 1
Leucocytes > 11 000 /mm3 1
Indice de masse corporel > 35 kg/m2 1

D’après Khorana AA et al. Blood. 2008; 111: 4902.

Score de Khorana Risque de MTEV
0 0,5%
1 ou 2 2%
≥ 3 7%

D’après Khorana AA et al. Blood. 2008; 111: 4902.

Bibliographie :

  • Farge D, Frere C, Connors JM, Ay C, Khorana AA, Munoz A, Brenner B, Kakkar A, Rafii H, Solymoss S, Brilhante D, Monreal M, Bounameaux H, Pabinger I, Douketis J. 2019 International Clinical Practice Guidelines (ITAC-CPGs) for the Treatment and Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581.
  • Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111:4902-7
  • Dutia M, White RH, Wun T. Risk assessment models for cancer-associated venous thromboembolism. Cancer. 2012;118(14):3468‐3476.
  • Cihan Ay, Daniela Dunkler, Christine Marosi, Alexandru-Laurentiu Chiriac, Rainer Vormittag, Ralph Simanek, Peter Quehenberger, Christoph Zielinski, Ingrid Pabinger; Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood 2010; 116 (24): 5377–5382.
  • Mulder FI, Candeloro M, Kamphuisen PW, et al. The Khorana score for prediction of venous thromboembolism in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2019;104(6):1277‐1287.