Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial.

Date : Le 23 septembre 2015

Titre complet: Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial.

JAMA. 2015 Aug 18;314(7):677-86.

SOURCE URL : http://dx. doi: 10.1001/jama.2015.9243

Mots clés : Tinzaparin, Warfarin, maladie thromboembolique veineuse, cancer, efficacité, tolérance.

Auteurs : Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF, Khorana AA; CATCH Investigators

Rédacteur (s) principal (aux) : Dr Corinne Frère

 

Texte :

En l’absence de contre-indications, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) au long cours sont recommandées en première intention pour le traitement initial de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer.

Ces recommandations reposent principalement sur les résultats l’étude CLOT (New England Journal of Medicine 2003) qui avait montré que les HBPM (daltéparine) utilisées au long cours étaient plus efficaces que les AVK dans la réduction du risque relatif de récidive de MTEV chez les patients atteints de cancer, et ce sans exposer ces patients à un sur-risque hémorragique.

Objectifs :  L’étude CATCH (Comparison of Acute Treatments in Cancer Hemostasis) est une étude internationale de grande envergure (164 centres, 32 pays), ayant pour objectif de démontrer une supériorité des  HBPM (tinzaparine) utilisées au long cours sur les AVK (warfarin) dans le traitement initial de la MTEV chez des patients atteints de cancer.

Méthodes :  Il s’agit d’une étude de phase III, internationale, randomisée, ouverte et en intention de traiter. Les patients inclus étaient des patients avec un cancer actif et un évènement thromboembolique veineux avéré (TVP ou EP ou TVP+EP), symptomatique ou non. La randomisation a été stratifiée selon l’extension du cancer (métastatique ou non, ou hémopathie), l’origine géographique et les antécédents de MTEV. Dans le groupe HBPM, les patients étaient traités par tinzaparine à la dose de 175 UI/Kg par voie sous-cutanée pendant 6 mois. Dans le groupe AVK, les patients étaient traités par warfarine et tinzaparine à la dose de 175 UI/Kg  par voie sous-cutanée pendant 5 à 10 jours jusqu’à obtention d’un INR efficace (entre 2 et 3) puis AVK seuls  pour une durée totale de 6 mois. Le critère de jugement principal était le taux de récidive de MTEV. Les critères secondaires de tolérance étaient les accidents hémorragiques majeurs (fatals, organe critique, perte de 2 points d’hémoglobine ou plus, transfusion de 2 culots globulaires ou plus), les accidents hémorragiques mineurs et la mortalité toutes causes durant les 6 mois de suivi de l’étude.

Les résultats ont été les suivants :

– 900 patients ont été inclus. Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les deux bras. Sur ces 900 patients, 89.6% présentaient des tumeurs solides (métastatiques dans 54.7 % des cas), et 10.4% des hémopathies malignes. Un antécédent de MTEV a été retrouvé chez 6.3% des patients. 75.9% des patients présentaient une TVP et 21.6% une EP.

 

– Dans le groupe tinzaparine, 86% des patients avaient reçu leur traitement durant au minimum 75% du temps de suivi. Dans le groupe AVK, le temps moyen dans la zone thérapeutique était de 47%.

Critère de jugement principal :  il n’existe pas de différence statistiquement significative en terme de récidive de MTEV  entre le traitement au long cours par HBPM et le traitement au long cours par AVK (HR, 0.65 [ IC 95%, 0.41-1.03]; p=0.07).

Critère de jugement secondaire :  le nombre d’accidents hémorragiques majeurs  et le nombre de décès toutes causes ne diffèrent pas significativement entre les deux groupes (HR, 0.89 [IC95%, 0.40-1.99]; p=0.77 et HR, 1.08 [IC95%, 0.85-1.36]; p=0.54 ). En revanche, le nombre d’accidents hémorragiques mineurs est moins important sous HBPM que sous AVK (HR, 0.58 [IC95%, 0.40-0.84]; p=0.04).

Relecteur(s) du Conseil scientifique du GFTC :

Sources externe ou interne (auteurs, dates, publications….)

 

Notes et réserves

L’étude CATCH est à ce jour la plus grande étude randomisée ayant comparé l’efficacité et la sécurité des HBPM utilisées au long cours et des AVK dans le traitement initial de la MTEV chez les patients cancéreux.

Cette étude n’a pas permis de démontrer la supériorité des HBPM utilisées au long cours sur les AVK dans le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer. Cependant, la récurrence des évènements thromboembolique veineux a été plus faible dans le groupe tinzaparine (7.2%) que dans le groupe warfarine (10.5%), même si cette différence n’est pas significative (p=0.07).L’absence de différence entre les deux groupes peut être expliquée par le manque de puissance de l’étude et le type de patients inclus. En effet, il s’agit d’une étude de supériorité (et non de non infériorité) pour laquelle le calcul du nombre de sujets nécessaires a été basé sur l’hypothèse selon laquelle le taux de récidive sous AVK serait de 12.6% alors qu’il n’a été que de 10.5% : l’effectif nécessaire pour démontrer une différence a donc été sous-estimé. De plus, les patients inclus dans l’étude CATCH diffèrent de ceux inclus dans l’étude CLOT : la proportion de patients métastatiques est plus faible (55% vs 67%), de même que la proportion de patients sous traitement anti-tumoral (53% vs 78%) et la proportion de patients ayant un antécédent de MTEV (6% vs 11%).

Le seul résultat significatif est la diminution des évènements hémorragiques mineurs sous HBPM, témoignant de la sécurité des HBPM au long cours dans cette indication.

Les experts s’accordent sur le fait que le résultat non significatif de cette étude ne remet pas en cause les recommandations actuelles car  le manque de puissance de l’étude n’a certainement pas permis de mettre en évidence une différence si elle existe.